Praktické lékárenství – 1/2019

www.praktickelekarenstvi.cz e22 AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE LÉKOVÉ INTERAKCE WARFARINU A NOVÝCH, PŘÍMÝCH ORÁLNÍCH ANTIKOAGULANCIÍ PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ přetržitého podávání induktoru a odeznívá až za řadu dní. Pokud podá- váme současně inhibitor a induktor, nevyruší se jejich účinky, ale vždy převáží inhibice. Glykoprotein P Všechny DOAC jsou substráty glykoproteinu P (P-gp), který je tran- smembránovým přenašečem, který transportuje určité látky přes buněč- nou membránu mimo buňku. Fyziologická funkce P-gp spočívá zejména v ochraně organismu před exogenními toxickými látkami. U léků, které jsou substráty P-gp (jsou jím přenášeny), glykoprotein P:  omezuje jejich absorpci ze střevního lumen,  omezuje jejich distribuci do mozku, placentou, do ovarií nebo do testes,  zvyšuje jejich vylučování do žluči a do moči. Inhibitory P-gp snižují výše zmíněnou aktivitu P-gp na jeho substráty a zvyšují tak absorpci dabigatranu, rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu z GIT, přičemž současně snižují jejich vylučování do žluči i moči. Induktory P-gp zvyšují aktivitu P-gp, a proto snižují absorpci dabigatra- nu, rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu ze střeva a současně zvyšují jejich vylučování do žluči i moči. Význam farmakokinetických lékových interakcí Význam farmakokinetické interakce se odvíjí od několika proměnných:  jaký je podíl metabolizace (biotransformace) příslušné léčivé látky prostřednictvím jednotlivých isoenzymů cytochromu P450 („CYPech“), respektive přenašečích (viz níže).  jak silný je účinek inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450:  silné inhibitory zvyšují plazmatické koncentrace substrátu více než pětinásobně, středně silné inhibitory dvoj- až pětinásobně a slabé inhibitory nejvýše dvojnásobně,  silné induktory snižují plazmatické koncentrace substrátu o více než 80 %, středně silné induktory o 50–80 % a slabé induktory o 20–50 %.  jak široké je terapeutické okno příslušné léčivé látky: zatímco zvýšení plazmatických koncentrací warfarinu o 30 %může přivodit smrtelnou komplikaci, takové zvýšení koncentrací DOAC není obvykle považováno za klinicky významné.  charakteristika pacienta: vyšší riziko krvácivé příhody bylo zjištěno u seniorů, u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů s hmot- ností do 60 kg; kromě toho existují ještě další, dosud nezjištěné faktory, neboť i u některých zdravých lidí s normální hmotností byly zjištěny neočekávaně výrazné nárůsty koncentrací DOAC (viz níže).  délka podávání inhibitoru nebo induktoru, jeho dávka a časování jejího podávání ve vztahu k podání DOAC. Význam podílu metabolizace, respektive transportu či jiných cest vy- lučování léčiva lze vysvětlit na příkladu rivaroxabanu na obrázku 2, který je vytvořen podle Mueck et al, 2013 (9). Lék, který je silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A4 a neovlivňuje další cesty metabolizace, zvýší plazmatické koncentrace DOAC pouze o desítky procent, což u léků se širokým terapeutickým oknem nemusí být klinicky významné. Pokud ale interagující lék inhibuje CYP3A4 a zároveň i P-gp (například antimykoti- kum itrakonazol), ovlivní tak dva významné faktory a zvýší plazmatické koncentrace i účinnost DOAC podstatně více.