Praktické lékárenství – 1/2019

www.praktickelekarenstvi.cz e23 AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE LÉKOVÉ INTERAKCE WARFARINU A NOVÝCH, PŘÍMÝCH ORÁLNÍCH ANTIKOAGULANCIÍ PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ Pro DOAC v zásadě platí, že léky, které jsou současně silnými inhibi- tory P-gp a CYP3A4, jako je např. itrakonazol, jsou z důvodů výrazného zvýšení plazmatických koncentrací DOAC kontraindikované. U středně silných inhibitorů P-gp a CYP3A4 dochází v průměru jen k malému ná- růstu plazmatických koncentrací DOAC. Přesto může být riziko krvácivých příhod zvýšeno, jak uvádí prof. Bultas (3). Jak je to možné, ukazuje studie zkoumající interakci dabigatranu s klarithromycinem. Léková interakce dabigatranu s klarithromycinem aneb průměr je někdy údaj značně zavádějící Dabigatran-etexilát (Pradaxa) je substrátem P-gp a klarithromycin je středně silný inhibitor P-gp. Výrobce dabigatran-etexilátu v SPC uvádí: u zdravých dobrovolníků klarithromycin způsobil průměrné zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací přibližně o 19 %, což nevyvolalo žádné obavy ohledně klinické bezpečnosti. Výrobce dabigatranu však přesto nabádá k zamyšlení, neboť současně dodává: „Avšak u pacientů léčených dabigatranem nemůže být klinicky relevantní interakce vyloučena, pokud je dabigatran podáván v kombinaci s klarithromycinem. Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s klarithromycinem, doporučuje se pacienty pečlivě klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokudmají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin.“ Některé klinic- ké studie následně prokázaly klinický význam této interakce. Delevanne X et al. 2013 (10) zkoumali interakci dabigatranu s klarithromycinem u deseti zdravých dobrovolníků s normální hmotností. Ve fázi bez klarithromycinu byl podán dabigatran-etexilát v jednorázové dávce 300mg p.o. Ve fázi s klarithromycinem byl nejprve po 3 dny podáván klarithromycin 500 mg dvakrát denně a poslední den byla podána poslední dávka klarithromycinu současně s dabigatran-etexilátem. Delevanne et al zjistili, že klarithromycin zvýšil plochu pod křivkou plazmatických koncentrací (v průběhu jednoho dne) průměrně o 49 %. Nejdůležitějším zjištěním však bylo, že jednotliví zdraví dobrovolníci reagovali na podání klarithromycinu značně rozdílně. Obrázek 3 znázorňuje průběh plazmatických koncentrací dabigatranu v průběhu prvých 24 hodin po jeho podání u tří různých zdravých dob- rovolníků a) pokud nebyl podán klarithromycin (plná čára) a b) pokud byl podáván klarithromycin (čárkovaná čára). Z obrázku 3 je patrné, že u některých zdravých dobrovolníků k léko- vé interakci vůbec nedošlo (např. u dobrovolníka A). Dobrovolník B měl plazmatické koncentrace dabigatranu abnormálně nízké a podání klarithro- mycinu tyto koncentrace zvýšilo zhruba na dvojnásobek, tedy na jejich Obr. 2. Metabolizace a vylučování rivaroxabanu (Mueck et al, 2013) 30%