Praktické lékárenství – 3/2019

www.praktickelekarenstvi.cz e7 MEDICAMENTA NOVA KONJUGOVANÉ MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ 3. ACD je internalizován do buňky, dostává se zpravidla nejdříve do endosomů. Zde může docházet k vazbě protilátky na FcRn receptory a jejímu vylučování z buňky, aniž by se projevil účinek cytotoxické složky. Může být proto výhodnější použít jen variabilní (Fv) regiony MAb, které se na FcRn receptory vázat nemohou. Z endosomu se pak konjugát dostává nejčastěji do lyzosomů. 4. V lyzosomech, případně jinde v buňce, v závislosti na svém charak- teru, je štěpen linker, metabolizována protilátka, uvolňuje se cytotoxická molekula. 5. Cytotoxická molekula se dostává do cytoplazmy, a případně jádra buňky, a realizuje svůj toxický účinek. 6. Dochází ke zničení cílové buňky (7). Funkce linkeru a jeho vlastnosti jsou tedy mimořádně důležité (5). Pokud je linker nedostatečně stabilní v krevní plazmě, dochází k uvolnění toxického léčiva mimo buňku a projevům její toxicity i na zdravé buňky. Pokud je příliš stabilní i uvnitř buňky, uvolňování toxické molekuly je po- malé nebo nedostatečné, což má za následek menší účinnost. Je však třeba uvést, že v některých případech není nutné pro dosažení účinku vazbu MAb-konjungovaná molekula štěpit (např. pokud jde o konjugát nesoucí radioaktivní isotop). Používají se tedy jak biologicky štěpitelné, tak i neštěpitelné linkery. Linkery štěpitelné v biologickém prostředí (vyznačeny červeně) (8):  Dipetidový (nejčastěji valin-citrulin, ale i valin-alanin, valin-fenylalanin, fenylalanin-lysin), štěpitelný specifickými proteázami, především kathe- psinem B, což je lyzosomální proteáza, overexprimovaná u řady typů nádorových buněk a aktivní v mírně kyselém prostředí lyzosomů (viz brentuximab vedotin, Obr. 6).  Hydrazonový, chemicky štěpitelný mírně kyselým prostředím v lyzoso- mech. Acidita zde dosahuje hodnot až pod pH 5. Nicméně hydrazonová vazba je, byť značně pomaleji, štěpena i při fyziologickém pH (7,4) a při dlouhodobé cirkulaci mohou být tyto konjugáty toxičtější (viz gemtuzu- mab ozogamicin, Obr. 7).  Disulfidický, relativně specificky štěpitelný po internalizaci do cílových buněk díky zvýšené koncentraci -SH skupiny obsahujících molekul Mab O NH 2 HN linker valin-citrulin NH cytotoxin O HN O HN O Mab N NH O hydrazonový linker cytotoxin