Praktické lékárenství – 3/2019

www.praktickelekarenstvi.cz e9 MEDICAMENTA NOVA KONJUGOVANÉ MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ V praxi se využívají 3 typy cytotoxických molekul:  Konjugovány mohou být komplexotvorné molekuly typu EDTA, násled- ně komplexující radionuklid, jde tedy v principu o cílenou radioimuno- terapii. Radioaktivní atommůže být vázán i přímo kovalentní vazbou.  Nejčastější konjugovanou molekulou jsou silně toxická chemotera- peutika, samostatně většinou nepoužitelná. V praxi nejdůležitější jsou první 3 typy, ostatní se prozatím vyskytují jen u ADC v klinických nebo preklinických testech. Auristatiny  Oligopeptidová antibiotika z mořských plžů Dolabella auricularia , působí antimitoticky, destabilizující mikrotubuly při buněčném dělení. Jsou až 100–1000× toxičtější než doxorubicin (9). Struktura viz brentuximab vedotin (Obr. 6). Maytansiny  Benzoansamycinová antibiotika z kůry stromů rodu Maytenus , také působí antimitoticky, váží se na tubulin a způsobují jeho depolyme- rizaci. Jsou až 1000× toxičtější než doxorubicin (10). Struktura viz ado- -trastuzumab emtansin (Obr. 5, DM1), mirvetuximab soravtansin (Obr. 8, DM4). Kalicheamicin  Makrocyklické antibiotikum, izolované z Micromonospora echinospo- ra ssp. Calichensis. Váže se do malého žlábku DNA (minor groove, podle toho Minor Groove Binders, MGB), je následně redukován buněčnými thioly, v důsledku čehož vzniká diradikál, ten se váže na DNA a způsobuje její štěpení. Svou toxicitou 1000–10000× převyšuje standardně používaná antineoplastika (11). Struktura viz gemtuzu- mab ozogamicin (Obr. 7). Kamptothekany  Alkaloidy z kůry Camptotheca acuminata , inhibitory topoisomerasy 1, selektivně stabilizují komplex topoisomerasy 1 s DNA, což vede k blokování replikace a transkripce a následně spuštění apoptózy buněk. Dimery pyrrolobenzodiazepinu  Váží se do malého žlábku DNA, následně tvoří kovalentní vazbu mezi pozicí C11 a C2-NH 2 skupinou guaninových bazí mezi řetězci dvoušroubovice – působí apoptózu v nanomolárních nebo i piko- molárních koncentracích. Duokarmyciny  Váží se do malého žlábku DNA a následně alkylují adenin v pozici N3.  Bakteriální nebo rostlinné toxiny, nejčastěji je zatím využíván pseudo- monádový exotoxin, resp. jeho část. Mab thioureidofenylový linker cytotoxin N N H H S