AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Kariprazin v léčbě schizofrenie Polékové akutní poškození ledvin INFORMACE Vydařené XXXVI. Lékárnické dny v Liberci www.solen.cz | www.praktickelekarenstvi.cz | ISSN 1801-2434 | Ročník 17 | 2021 Praktické lékárenství 2021 Časopis je vydáván ve spolupráci s Českou farmaceutickou společností ČLS JEP
PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ e2 OBSAH www.praktickelekarenstvi.cz …co v tištěném časopisu nenajdete bonusové články abstrakta z kongresů celé prezentace… …a co papír neumí videa z kongresů vyhledávání v článcích odkazy na web… V dalších číslech… Obsah SLOVO ÚVODEM Vážení a milí čtenáři, opět jsme pro Vás připravili rozšířenou elektronickou verzi časopisu Praktické lékárenství. Doplňuje tištěnou verzi – nabízí Vám další články. Pěkné čtení Vám přeje redakce časopisu Praktické lékárenství AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE e3 Blanka Kořístková, Milan Grundmann Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin e29 Eva Češková Kariprazin v léčbě schizofrenie e36 Michal Prokeš, Josef Suchopár Polékové akutní poškození ledvin INFORMACE e51 Pavel Grodza Vydařené XXXVI. Lékárnické dny v Liberci
www.praktickelekarenstvi.cz e3 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Blanka Kořístková1, 2, Milan Grundmann1, 2 1Ústav klinické farmakologie, Lékařská fakulta, Ostravská Univerzita, Ostrava 2Oddělení klinické farmakologie, Ústav laboratorní medicíny, Fakultní nemocnice Ostrava Na úrovni farmakokinetiky jsou lékové interakce antiepileptik spojeny obvykle s enzymatickou indukcí nebo inhibicí. Méně časté jsou interakce v oblasti absorpce, vazby na plazmatické bílkoviny nebo renální exkrece. Farmakodynamické interakce antiepileptik s dalšími látkami se zřídka týkají synergismu s možností snížení dávek, spíše se zvyšuje incidence vedlejších účinků. Čistě farmakodynamické interakce byly popsány u oxcarbazepinu, perampanelu a pregabalinu. Nová antiepileptika mají nižší interakční potenciál – řada z nich se vylučuje renálně nebo extrahepatálně (např. gabapentin, lacosamid, levetiracetam, topiramát, vigabatrin). K enzymatické indukci pak nedochází vůbec nebo zcela minimálně. Ze starších látek lze počítat s projevem indukčního efektu u karbamazepinu, fenytoinu a fenobarbitalu. Inhibiční efekt se uplatňuje u valproátu a felbamátu. Z nových látek je interakční potenciál nejvyšší u lamotriginu, oxcarbazepinu a rufinamidu. Lékové interakce nebyly popsány u lacosamidu, pregabalinu, stiripentolu a vigabatrinu. Klíčová slova: lékové interakce, antiepileptika, koncentrace. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., blanka.koristkova@osu.cz Oddělení klinické farmakologie, Ústav laboratorní medicíny, Fakultní nemocnice Ostrava tř. 17. listopadu 1 790, 708 52 Ostrava Převzato z: Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 78–87 Článek přijat redakcí: 9. 4. 2021 Článek přijat k publikaci: 14. 6. 2021
www.praktickelekarenstvi.cz e4 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Drug interactions of antiepileptic drugs Part 2: interaction with drugs of other indication groups Drug interactions of antiepileptic drugs are mostly connected with enzymatic induction or inhibition. The interaction on level of absorption, plasma-protein binding of renal excretion is less frequent. Pharmacodynamic interaction of antiepileptics with other drugs is seldom synergistic with a possibility of declination of dose. The increase of adverse drug reactions is more common. Purely pharmacodynamic interaction was described with oxcarbazepin, perampanel and pregabalin. The new antiepileptics have lower interaction potential – most of them are excreted either via kidney or extrahepatal (e. g. gabapentin, lacosamide, levetiracetam, topiramate, vigabatrin). Enzymatic induction is either not present or minimal. The inductive effect is necessary to be taken into account in carbamazepine, phenytoin and phenobarbital. Inhibitive effect is held in valproic acid and felbamate. The interactive potential among newer antiepileptics is the highest in lamotrigine, oxcarbazepine and rufinamide. Drug interactions were not found in lacosamide, pregabalin, stiripentol and vigabatrin. Key words: drug-drug interactions, antiepileptics, concentration. Druhá část série o lékových interakcích antiepileptik je věnována interakcím s léky z jiných indikačních skupin, které mohou významným způsobem ovlivnit klinický efekt jak antiepileptik, tak současně podávaných látek. Na úrovni farmakokinetiky jsou lékové interakce antiepileptik spojeny obvykle s enzymatickou indukcí nebo inhibicí případně ovlivněním transportních proteinů (zejména P-glykoproteinu). Méně časté jsou interakce v oblasti absorpce, vazby na plazmatické bílkoviny nebo renální exkrece. Mechanismy účinku a eliminace antiepileptik, na kterých může docházet jak k farmakokinetickým, tak k farmakodynamickým interakcím, byly předmětem našich předchozích review (1, 2). Farmakodynamické interakce se zřídka týkají synergismu s možností snížení dávek, spíše se zvyšuje incidence vedlejších účinků. Čistě farmakodynamické interakce byly popsány u oxcarbazepinu, prempanelu a pregabalinu. Nová antiepileptika (3) mají nižší interakční potenciál – řada z nich se vylučuje renálně nebo extrahepatálně (např. gabapentin, lacosamid, levetiracetam, topiramát, vigabatrin). K enzymatické indukci pak nedochází vůbec nebo zcela minimálně. Ze starších látek lze počítat s projevem indukčního efektu u karbamazepinu, fenytoinu a fenobarbitalu. Inhibiční efekt se uplatňuje u valproátu a felbamátu. Z nových látek je interakční potenciál nejvyšší u lamotriginu, oxcarbazepinu a rufinamidu (4). Lékové interakce nebyly popsány u lacosamidu, pregabalinu, stiripentolu a vigabatrinu (5). Interakcím antiepileptik s hormonální antikoncepcí bude věnován následující článek (6). U brivaracetamu, který je v klinické praxi od roku 2016 (7), jsme se rozhodli uvést rovněž interakce s antiepileptiky, neboť nebyly zahrnuty v první části série o lékových interakcích (8).
www.praktickelekarenstvi.cz e5 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Brivaracetam Vliv dalších léků na brivaracetam Hladinu brivaracetamu snižuje karbamazepin, fenytoin, primidon (5). Rifampicin snižuje AUC o 45% (5, 9). Vliv brivaracetamu Brivaracetam zvyšuje hladinu karbamazepin-epoxidu vlivem inhibice epoxid-hydrolázy (5). Eslikarbazepin Vliv dalších léků na eslikarbazepin Není popsán (10). Vliv eslikarbazepinu na farmakokinetiku dalších látek Eslikarbazepin snižuje cmax digoxinu o 19% a AUC o 8% (5, 10). Výraznější vliv na cmax než na AUC svědčí pro interakci na úrovni absorpce (5). Eslikarbazepin snižuje cmax metforminu o 13% a AUC o 6%. Eslikarbazepin může snížit AUC simvastatinu o 50%, pravděpodobně ovlivněnímCYP3A4. Eslikarbazepin neovlivňuje R-warfarin, snižuje cmax S-warfarinu o 20% a jeho AUC o 21%. Následkem je vzestup INR o 4%. Tento efekt však nemusí být spojen se změnou doby krvácení (5, 10). Etosuximid Vliv dalších léků na etosuximid Izoniazid inhibuje metabolismus etosuximidu a může zvýšit jeho hladinu o 42%. Rifampicin urychluje metabolismus etosuximidu a může snížit jeho hladinu (10). Felbamát Vliv dalších léků na felbamát Není popsán (10). Vliv felbamátu Felbamát inhibuje metabolismus warfarinu, následkem dochází ke vzestupu INR a nutnosti snížení dávky warfarinu (5, 10). Fenobarbital K interakci nedochází Cytarabin Vliv dalších léků na hladinu fenobarbitalu Hladinu fenobarbitalu zvyšuje chloramfenikol (7, 10), inhibitory MAO, látky okyselující moč, perorální antidiabetika. Hladinu snižují antacida, cholestyramin (11).
www.praktickelekarenstvi.cz e6 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Vliv fenobarbitalu Fenobarbital je významný enzymatický induktor (12) a induktor P-glykoproteinu (13). Indukuje enzymy subfamily CYP2B a CYP3A, pravděp. také CYP2C a CYP2E. Enzymatická indukce je výraznější u jaterních enzymů než u extrahepatálních. Enzymatickou indukcí je ovlivněn nejen metabolismus xenobiotik, ale také endogenních látek jako kortisol, testosteron, tyroxin, vitaminD3 (12). Fenobarbital snižuje účinek fenothiazinů, perorálních antikoagulancií, pyrazolonových derivátů, srdečních glykosidů, doxycyklinu. PB zvyšuje účinek i toxicitu pethidinu, chloralhydrátu, cyklofosfamidu, merkaptopurinu (14). Fenobarbital snižuje hladinu delavirdinu, dexametazonu, doxycyklinu, fentanylu, griseofulvinu (na úrovni absorpce), imipraminu, itrakonazolu, methadonu, mianserinu, nortriptylinu, pethidinu, propranololu, takrolimu a warfarinu (10). Fenobarbital snižuje hladinu pethidinu a zvyšuje hladinu jeho metabolitu norpethidinu (5). Norpethidin má asi poloviční analgetickou aktivitu, ale je toxický – má konvulzivní a halucinogenní účinky (15). Fenobarbital zvyšuje riziko hypersenzitivity po prokarbazinu pravděpodobně zvýšenou produkcí jeho intermediálního metabolitu vlivem indukce CYP3A4. Fenobarbital snižuje hladinu warfarinu, následkem je potřeba zvýšení dávky o 25–50%. Je proto doporučena pravidelná kontrola INR po dobu nejméně 4 týdnů po nasazení/vysazení fenobarbitalu. Rozsah vlivu fenobarbitalu na farmakokinetiku dalších látek je uveden v tabulce 1. Fenytoin K interakci nedochází CCNU, celekoxib, cytarabin, zidovudin (10). Farmakodynamická interakce Ifosfamid – může se objevit encefalopatie (10). Farmakokinetická/farmakodynamická interakce Fenytoin neovlivňuje metabolismus ani účinek atrakuria a mivakuria. Zkracuje délku účinku cisatrakuria (viz tabulka 2), doxakuria, pankuronia, rapakuronia, rokuronia a vekuronia (viz tabulka 2), je proto nutné zvýšit dávky. Mechanismem je jak enzymatické indukce, tak up-regulace acetylcholinových receptorů (10). Fenytoin snižuje rozsah diuretického efektu furosemidu (10, 16). Mechanismem je snížení absorpce furosemidu na podkladě fenytoinem vyvolaného poklesu spontánní aktivity hladké svaloviny GIT a poškození renální odpovědi na furosemid (10). Vliv dalších léků na hladinu fenytoinu Ovlivnění hladiny fenytoinu dochází zejména ovlivněnímmetabolismu prostřednictvím CYP2C9 a CYP2C19 (10). Fenytoin je rovněž významným induktorem P-glykoproteinu (13). Pokles hladin na úrovni absorpce způsobuje acyklovir (10), vyšší dávky antacid (16), loxapin (7), metotrexát (10), nelfinavir, nevirapin (7, 10), teofylin, vinblastin (10) a živočišné uhlí (lze využít při intoxikaci) (16). Antacida obsahující vápenaté, hořečnaté a hlinité soli nebo sukralfát mohou ovlivnit absorpci fenytoinu, z tohoto důvodu je doporučen odstup mezi užitím nejméně 2 hod (10). Kombinace bleomycinu s cisplatinou a vinblastinem snižuje absorpci fenytoinu o 32%. U karboplatiny je pokles hladiny fenytoinu dále způsoben vytěsněním z vazby na plazmatické bílkoviny a ovlivněním metabolismu, u cisplatiny ovlivněním metabolismu a změnou Vd (10). Podíl volné frakce zvyšují
www.praktickelekarenstvi.cz e7 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Tab. 1. Vliv fenobarbitalu na farmakokinetiku léků z jiných indikačních skupin (10) hladina AUC CL t1/2 9-aminokamptothecin ↓ 67% ↑ 68% albendazol* ↓ 63% ↓ 71% ↓ 39% atenolol ↓ 24% cyklosporin ↓ 95% desipramin ↓ 30% dextropropoxyfen ↑ 20% diazepam N-desmethyldiazepam ↑ ↑ 158% ↓ 62% etoposid ↑ 77% ↓ 18% felodipin ↓ 82% ↓ 94% glufosfamid ↓ 15% ↑ 15% chinidin ↑ 60% ↓ 50% chloramfenikol ↓ 70–95% irinotekan† 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin ↓ 75% lidokain ↓ 60% ↑ 196% metotrexát ↑ 55% metronidazol ↓ 33% ↑ 50% nifedipin ↓60% nimodipin ↓86% paclitaxel ↓ 52% ↑ 101% paracetamol‡ ↓ 39% ↑ 52%
www.praktickelekarenstvi.cz e8 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin sulfonamidy, benzodiazepiny, kumariny (16), důsledkem je pokles celkové hladiny fenytoinu. Pokles hladin způsobuje chronický abúzus alkoholu (11). Zvýšení hladin způsobuje dextropropoxyfen (7, 10), disulfiram (17), efavirenz, 5-fluorouracil (7, 10), isoniazid, chloramfenikol (16), kapecidabin, nifedipin, nortryptilin, risperidon, ritonavir (7, 10), sulfonamidy (16), tegafur v kombinaci s uracylem (10). Danazol, diazepam a chlorpromazin mohou zvyšovat i snižovat hladinu, chlorpromazin i neovlivňovat. Rifampicin ruší inhibiční vliv izoniazidu na fenytoin (10). Rozsah vlivu dalších látek na fenytoin viz tabulka č. 2, pokud není uvedeno jinak, jedná se o vliv na koncentraci. Vliv fenytoinu Fenytoin snižuje hladinu delavirdinu, desipraminu, efavirenzu*, fentanylu (10), glukokortikoidů, kyseliny listové (11), mebendazolu, metadonu, metyraponu, mianserinu, nevirapinu*, nortriptylinu, paroxetinu, propranololu, sertralinu, simvastatinu* (10), steroidů (11), takrolimu*, temozolomidu (10), vápníku (11) a verapamilu. Zvyšuje metabolismus CCNU (18). Fenytoin zvyšuje hladinu risperidonu inhibicí metabolismu. Fenytoin zvyšuje riziko hypersenzitivity po prokarbazinu pravděpodobně zvýšenou produkcí jeho intermediálního metabolitu vlivem indukce CYP3A4 (10). Fenytoin vytěsňuje warfarin z vazby na plazmatické bílkoviny. Prostřednictvím CYP2C9 může dojít jak k indukci, tak inhibici metabolismu warfarinu. Byly popsány případy hypoprotrombinemie a krvácivé komplikace po nasazení fenytoinu vlivem vzestupu hladiny warfarinu. Po 1–2 týdnech může dojít k poklesu hladiny vlivem enzymatické indukce. Je proto doporučena pravidelná kontrola INR po dobu nejméně paroxetin ↓ 25% prednisolon ↑ 41% rifampicin ↓ 20–40% teniposid ↓ ↑ 217% tipranavir+ritonavir ↓ 50% teofylin ↓ 30% ↑ 35% verapamil ↓ 70% ↑ 4,3× *pravděpodobně vlivem na CYP3A4 †Irinotekan je prodrug. Metabolizuje se prostřednictvím CYP3A4 na neaktivní APC a karboxylesterázami na aktivní 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin, který je dále konjugován na UGT1A1. Předpokládanýmmechanismem je vytěsnění aktivního metabolitu z vazebných míst na albuminu a indukce UGT1A1. ‡pravděpodobně vlivem na CYP1A2 Tab. 1. Pokračování ze s. e7
www.praktickelekarenstvi.cz e9 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Tab. 2. Vliv léků z jiných indikačních skupin na farmakokinetiku fenytoinu (podle 10) vliv na fenytoin acyklovir ↓ 71% alopurinol ↑ AUC 50–120%, hladiny 26–37% amiodaron ↑ 3× ciprofloxacin ↓ 80%, může i ↑ nebo neměnit cisplatina ↓ 78% dexametazon ↑ 30–50%, nebo ↓ 38% diltiazem ↑ 90% disulfiram ↓ CL 66%, ↑ t1/2 73%, ↑ hladiny 100–400%, flukonazol§ ↑ 128%, ↑ AUC 75% (27) fluoxetin ↑ 309% fluvoxamin ↑ 200% chloramfenikol ↑ 177 % imipramin 68–100% isoniazid ↑ 3× u pomalých acetylátorů itrakonazol ↑ AUC 10% karboplatina ↓ 50% klaritromycin ↑ 82 % kotrimoxazol ↑ hladiny, ↓ CL 27%, ↑ t1/2 39% lopinavir + ritonavir ↓ AUC 31% metronidazol ↓ CL 15%, může i ↑ nebo neměnit mikonazol ↑ 50–181%
www.praktickelekarenstvi.cz e10 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin 4 týdnů po nasazení/vysazení fenytoinu (10). Rozsah vlivu fenytoinu na farmakokinetiku dalších látek je uveden v tabulce 3. Gabapentin K interakci nedochází Gabapentin neovlivňuje farmakokinetiku lithia, naproxenu, prokarbazinu, vinkristinu (10). omeprazol ↑ AUC 25% POMP-24** ↓ 72% posakonazol ↑ AUC 25% ranitidin ↑ 50% nebo neovlivňuje rifampicin ↑ clearance o 109% sertralin ↑ 187%, nebo neovlivňuje sulfamethoxazol ↑ t1/2, neovlivňuje clearance sukralfát ↓ 20% biologickou dostupnost takrolimus ↑ 97% tamoxifen ↑ 44% teofylin ↓ 21% trazodon ↑ 158% verapamil ↑ 20% vinblastin ↑ 39% vorikonazol ↑ hladiny 70%, ↑ AUC 80% §inhibicí CYP2C9 a CYP2C19 **kombinace prednizonu, vinkristinu, metotrexátu a 6-merkaptopurinu Tab. 2. Pokračování ze s. e9
www.praktickelekarenstvi.cz e11 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Tab. 3. Vliv fenytoinu na farmakokinetiku léků z jiných indikačních skupin podle (10) hladina AUC CL t1/2 9-aminokamptothecin ↓ 67% ↑ 67% amiodaron ↓ 32–49% albendazol* ↓ 63% ↓ 66% ↓ 53% atorvastatin* (28) 2-OH-atorvastatin 4-OH-atorvastatin ↓ 24% ↓ 22% ↓ 52% ↓ 54% ↓ 53% ↓ 44% busulfan ↓ 16% ↑ 19% ↓ 23% cisatrakurium ↑ 25% cyklofosfamid 4-hydroxyfosfamid ↑ 6× ↑ 51% cyklosporin ↓ 44% dexamethazon ↑ 190% ↓ 46% diazepam N-desmethyldiazepam ↑ ↑ 158% ↓ 62% digoxin ↓ 22% ↓ 23% ↓ 30% doxycyklin ↓ 52% etoposid ↑ 77% ↓ 18% felodipin ↓ 82% 94% gefitinib (29) ↓ 26% ↓ 47 ↑ 126 glufosfamid ↓ 15% ↑ 15% haloperidol ↓ 50–60% chloramfenikol ↑ 15% ↑ 14%
www.praktickelekarenstvi.cz e12 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin chinidin ↑ 60% ↓ 50% imatinib ↓ 73% irinotekan† 7-ethyl-10-hydroxykamtothecin APC ↓ 26% ↓ 53% ↑ 17% itrakonazol* ↓ 96% ↓ 83% ivabradin ↓ 65% ↓ 69% ketokonazol* ↓ k hodnotám pod mezí stanovitelnosti klozapin ↓ 75–84% kvetiapin* ↓ 27% ↓ 19% ↑ 5× lidokain ↓ 60% ↑ 196% lopinavir ↓ 33% losartan†† aktivní metabolit E3174 ↑ 17% 63% metylprednisolon ↑ 479% metotrexát ↑ 55% mexiletin ↓ 55% ↓ 51% midazolam‡‡ ↓ 94% (p. o.) mirtazapin ↓ 61% ↑ 137% nimodipin ↓ 86% nisoldipin ↓ 90% paclitaxel ↓ 52% ↑ 101% paracetamol‡ ↓ 75% ↓ 40% ↑ 82% Tab. 3. Pokračování ze s. e11
www.praktickelekarenstvi.cz e13 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin petidin ↑ 20% ↓ 50% posakonazol§§ ↓ 52% prazikvantel ↓ 74% ↓ 86% prednisolon ↑ 77% ↓ 45% ritonavir ↓28% sirolimus* ↓ 74% temsirolimus metabolit sirolimus ↓ 36% ↑ 67% ↑ 43% teniposid ↓ ↑ 217% teofylin ↑ 75% thiotepa*** tepa ↑ 115% topiramát ↓ 16% ↓ 12% ↑ 13% topotekan N-desmethyl metabolit ↑ 117% ↑ 47% vekuronium ↑ 68% ↓ 51% vinkristin ↓ 43% ↑ 63% ↓ 35% vorikonazol††† ↓ 70% *pravděpodobně vlivem na CYP3A4 †Irinotekan je prodrug. Metabolizuje se prostřednictvím CYP3A4 na neaktivní APC a karboxylesterázami na aktivní 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin, který je dále konjugován na UGT1A1. Předpokládanýmmechanismem je vytěsnění aktivního metabolitu z vazebných míst na albuminu a indukce UGT1A1 ††indukcí CYP2C9 ‡‡při p. o. podání lze očekávat ztrátu hypnotického efektu, při i. v. aplikaci je clearance midazolamu více závislá na průtoku krve játry než na enzymatické aktivitě. Interakce je proto méně významná při parenterální aplikaci §§indukcí UGT1A4 ***vlivem na CYP2B6 a CYP3A4 †††indukcí CYP2C9 a pravděpodobně i CYP2C19 Tab. 3. Pokračování ze s. e12
www.praktickelekarenstvi.cz e14 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Farmakodynamická interakce Gabapentin zvyšuje analgetický efekt morfinu (19). Vliv na gabapentin Antacida obsahující hydroxid hlinitý a hořečnatý (Maalox®) snižují dostupnost gabapentinu o 20%, pokud byl podán současně nebo 2 hod po užití antacid. Pokud byl gabapentin užit 2 hod před antacidy, došlo poklesu hladiny o 10%. Mezi podáním gabapentinu a antacid má proto být min. 2hodinový odstup (5, 7, 10). Hydrokodon, morfin mohou zvýšit absorpci a hladinu gabapentinu (5, 7, 10). Naproxen zvyšuje cmax o 7–14%a AUC o 12–13% z důvodu zvýšené absorpce (5, 7). Morfin zvyšuje AUC gabapentinu o 44 % a snižuje celkovou clearance o 23 % (19). Karbamazepin K interakci nedochází Cytarabin (10). Farmakokinetická/farmakodynamická interakce Karbamazepin neovlivňuje metabolismus ani účinek atrakuria a mivakuria. Zkracuje délku účinku cisatrakuria (viz tabulka), doxakuria, pankuronia, pipekuronia, rapakuria, rokuronia a vekuronia (viz tabulka) a je nutno zvýšit dávky. Mechanismem je jak enzymatická indukce, tak up-regulace acetylcholinových receptorů. Je předpokládána farmakodynamická interakce s amisulpridem a aripiprazolem (farmakokinetická interakce viz tabulka). Kontraindikováno je podávání s klozapinem z důvodu aditivního efektu na hematologické NÚL (farmakokinetická interakce viz tabulka). Byla popsána farmakodynamická interakce s lithiem zahrnující somnolenci, zmatenost, dezorientaci, ataxii a další mozečkové příznaky. V důsledku zvýšení hladiny lithia (viz tabulka) hrozí riziko akutního renálního selhání (10). Vliv dalších léků na hladinu karbamazepinu Léková interakce je způsobena zpravidla ovlivněním CYP3A4. V případě probenecidu i CYP2C8. Karbamazepin je rovněž významným induktorem P-glykoproteinu (13). Hladinu karbamazepinu zvyšují: ciprofloxacin (10), grapefruitová šťáva, haloperidol, izoniazid, izotretinoin, josamycin, ketokonazol, klarithromycin,metronidazol,mikonazol, nefazodon, nelfinavir, nikotinamid, ponsinomycin, propoxyfen, ritonavir, trazodon, troleandomycin (7), vakcína proti chřipce (10), verapamil (7). V důsledku vzájemné interakce mezi karbamazepinem a klarithromycinem je vhodné se vyhnout jejich současnému podávání (20). Hladinu karbamazepinu snižují cisplatina (10), rifampicin, třezalka a teofylin (7). Amoxapin a loxapin zvyšují hladinu karbamazepin-epoxidu inhibicí epoxid hydrolázy (7). Rozsah vlivu dalších léků na hladinu karbamazepinu a jeho metabolitu jsou uvedeny v tabulce č. 4, pokud není uvedeno jinak, jedná se o vliv na koncentraci.
www.praktickelekarenstvi.cz e15 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Tab. 4. Vliv léků z jiných indikačních skupin na farmakokinetiku karbamazepinu a 10,11-karbamazepin-epoxidu vliv na karbamazepin vliv na karbamazepin-epoxid danazol ↑ 38–123% diltiazem ↑ 55–100% efavirenz ↓ cmax 29%, AUC 27% neovlivňuje erytromycin ↑ 2–4× ↓ 41% flukonazol ↑ 47% fluoxetin ↑ AUC 27% ↑ AUC 31% fluvoxamin ↑ 0–71% ↑ 0–71% gemfibrozil ↑ 30–65% grepová šťáva ↑ 39% haloperidol ↑ 40% izoniazid ↑ 85%, ↓ CL 45% izotretinoin ↑ AUC o 18% ↓ AUC 21–24% josamycin ↑ AUC o 11–24% neovlivňuje ketokonazol ↑ 29% neovlivňuje klaritromycin ↑ 100% neovlivňuje nebo ↓ lopinavir + ritonavir ↑ 46% nefazodon ↑ 3× nelfinavir ↑ 53% nikotinamid ↓ CL 58–81% omeprazol ↑ AUC 75%, t1/2 118%↓ CL 40%; možný však i ↓ hladiny probenecid ↓ AUC 19% ↑ AUC 33%
www.praktickelekarenstvi.cz e16 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Vliv karbamazepinu na metabolismus dalších látek Lékové interakce karbamazepinu jsou téměř výhradně spojeny s enzymovou indukcí. Karbamazepin urychluje metabolismus CCNU (18), dexametazonu (10), dihydropyridinů, erytromycinu, fentanylu (17, 21), chlorpromazinu, klarithromycinu, klomipraminu, kodeinu, mebendazolu, methadonu, sertralinu, takrolimu, temozolomidu (10), troleandomycinu (17, 21). Karbamazepin snižuje hladinu warfarinu. K dosažení požadovaného INR je proto potřeba zvýšit dávku warfarinu až dvojnásobně. Při vysazení karbamazepinu existuje riziko potenciálně fatálního krvácení vlivem vzestupu hladiny warfarinu. Je proto doporučena pravidelná kontrola INR po dobu nejméně 4 týdnů po nasazení/vysazení karbamazepinu. Karbamazepin snižuje hladinu lapatinibu o 72% vlivem na CYP3A4 a absorpci o 28% pravděpodobně vlivem na transportér ABCB2 (10). Karbamazepin zvyšuje hepatotoxicitu izoniazidu indukcí přeměny jeho metabolitu acetylhydrazinu na hepatoxický meziprodukt. Karbamazepin zvyšuje riziko hypersenzitivity po prokarbazinu pravděpodobně zvýšenou produkcí intermediálního metabolitu vlivem indukce CYP3A4. Karbamazepin neovlivňuje hladinu hypericinu, snižuje však hladinu pseudohypericinu o 29 % (jedná se o dvě hlavní obsahové složky třezalky tečkované Hypericum perforatum) (10). Rozsah vlivu karbamazepinu na farmakokinetiku dalších léků je uveden v tabulce č. 5, pokud není uvedeno jinak, jedná se o vliv na koncentraci. Klobazam Vliv dalších léků na klobazam Metabolismus klobazamu inhibují azolová antimykotika, etravirin a omeprazol (5, 8). Ketokonazol může zvýšit AUC klobazamu o 54% a jeho metabolitu N-desmethylklobazamu o 18%. Mikonazol může zvýšit AUC klobazamu o 85% a N-desmethylklobazamu 6,5×. Omeprazol quetiapin ↑ hladinu, poměr EPO/CMZ ↑ 3–4× risperidon ↑ 19% ritonavir ↑ hladinu o 180% tiklopidin ↑ 74% teofylin ↓ AUC 29% trazodon ↑ 26% troleandomycin ↑ 2–3× verapamil ↑ 46% neovlivňuje Tab. 4. Pokračování ze s. e15
www.praktickelekarenstvi.cz e17 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Tab. 5. Vliv karbamazepinu na farmakokinetiku léků z jiných indikačních skupin hladina AUC CL t1/2 9-aminokamptothecin ↓ 67% ↑ 68% amitriptylin ↓ 59% albendazol ↓ 50% ↓ 50% ↓ 50% alprazolam ↓ >50% ↑ 137% ↓ 55% aripiprazol dehydroaripiprazol ↓ 66% ↓ 68% ↓ 71% ↓ 69% bupropion hydroxybupropion ↓ 90% ↑ 50% citalopram ↓ 27–31% cyklofosfamid 4-hydroxyfosfamid ↓ 40% ↑ 58% cyklosporin ↓ >75% desipramin ↓ ↑ 31% ↓ 20% diazepam N-desmethyldiazepam ↑ ↑ 158% ↓ 62% doxepin ↓ 55% doxycyklin ↓ 44% efavirenz ↓ 21% ↓ 36% felodipin ↓ 82% ↓ 94% flufenazin ↓ 49% glufosfamid ↓ 15% ↑ 15% haloperidol ↓ 59–61% imatinib ↓ 66%
www.praktickelekarenstvi.cz e18 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin imipramin ↓ 42% indinavir ↓ 25% itrakonazol ↓ až k hodnotám pod mezí stanovitelnosti ivabradin ↓ 77% ↓ 80% ketokonazol ↓ až k hodnotám pod mezí stanovitelnosti klozapin ↓ 31–63% kvetiapin ↓ 80% ↑ 7,5× lapatinib ↓ 72% lidokain ↓ 60% ↑ 196% lithium 3,5 × methylprednisolon ↑ 342% metotrexát ↑ 55% mianserin ↓ 56% midazolam†† ↓ 94% (při p. o.) mirtazapin ↓ 61% ↑ 137% moklobemid‡‡‡ ↓ 52% ↓ 36% ↑ 1,4× nefazodon ↓ 92% nimodipin ↓ 86% nevirapin ↓ ↓ 37% nortriptylin ↓ 62% ↓ 37% olanzapin§§§ ↓ 44% ↑ 46% Tab. 5. Pokračování ze s. e17
www.praktickelekarenstvi.cz e19 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin omeprazol ↓ 40% paclitaxel ↓ 52% ↑ 101% paracetamol‡ ↓ 39% ↓ 52% paliperidon ↓ 64% prazikvantel ↓ 90% ↓ 88% prednisolon ↑ 42% ↓ 28% risperidon ↓ 38% simvastatin β-hydroxy kyselina ↓ 75% ↓ 82% temsirolimus metabolit sirolimus ↓ 36% ↑ 67 ↑ 63% teniposid ↓ ↑ 100% teofylin ↓ 48% thiotepa*** tepa ↓ 75% ↑ 43% trazodon m-chlorfenylpiperazin ↓ 24% ↓ 40% vekuronium ↑ 2× ↓ 62% vinkristin ↓ 43% ↑ 63% ↓ 35% ziprasidon ↓ 27% ↓ 36% ↓ zolpidem ↓ 39% ↓ 57% ††při p. o. podání lze očekávat ztrátu hypnotického efektu, při i. v. aplikaci je clearance midazolamu více závislá na průtoku krve játry než na enzymatické aktivitě. Interakce je proto méně významná při parenterální aplikaci aplikaci ‡‡‡pravděpodobně vlivem na CYP2C19 §§§vlivem na glukuronidaci ‡pravděpodobně vlivem na CYP1A2 ***vlivem na CYP2B6 a CYP3A4 Tab. 5. Pokračování ze s. e18
www.praktickelekarenstvi.cz e20 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin může zvýšit AUC klobazamu o 30 % a N-desmethylklobazamu o 36 % (10). Vliv klobazamu Klobazam inhibuje metabolismus dextromethorfanu a zvyšuje jeho AUC o 60% (5, 10). Klonazepam K interakci nedochází Aripiprazol (10). Vliv dalších léků na klonazepam Amiodaron – byly pozorovány projevy intoxikace klonazepamem u pacienta užívajícího amiodaron, které odezněly po vysazení amiodaronu (10). Vliv klonazepamu Klonazepam zvyšuje hladinu lithia o 33–61% (10). Kyselina valproová K interakci nedochází S kyselinou valproovou neinteragují tyto látky: asenapin, atazanavir, CCNU, diflunisal, efavirenz, haloperidol, imatinib, lithium, metadon, mivakurium, prokarbaqzin, risperidon, ritonavir, rokuronium, temozolomid (10). Farmakodynamická interakce Při podávání kyseliny valproové s cisplatinou, etoposidem, fortemustinem byla popsána 3× vyšší incidence reverzibilní trombopenie a neutropenie. Při podávání se zolpidemem je hlášen vyšší výskyt somnambulismu. Po přidání valproátu ke queatiapinu a zotepinu byly popsány případy deliria. Kyselina valproová neovlivňuje metabolismus cyklosporinu, nicméně současná aplikace má být zvážena z důvodu potenciální hepatotoxicity valproátu. U methylfenidátu byly popsány dyskineze a bruxismus po přidání valproátu (10). Vliv dalších léků na hladinu kyseliny valproové Cholestyramin snižuje absorpci kys. valproové. Mezi užitím je nutnost odstupu o 3 hod. Methotrexát zřejmě snižuje absorpci a zvyšuje volnou frakci valproátu (10). Podíl volné frakce zvyšuje také kys. acetylsalicylová (10, 14), která může současně inhibovat β-oxidaci valproátu (10). Hladinu kys. valproové zvyšují dále bupropion, erytromycin a izoniazid (7, 10). Diflunisal zvyšuje clearance a snižuje hladinu valproátu z důvodu interference s renální exkrecí nejméně tří jejích metabolitů. Ritonavir indukuje glukuronyltransferázu (10). Hladinu kys. valproové snižuje dále amikacin a rifampicin (7, 10). Nejvýraznější pokles hladiny valproátu nastává při kombinaci s karbapenemy, kde dochází k poklexu hladiny valproátu až k neměřitelným hodnotám, a to i při intravenózní aplikaci. Mechanismem interakce se uvádí kombinace několika faktorů: snížená střevní absorpce VPA při perorálním podání, indukce hepatální glukuronizace VPA, inhibice hydrolýzy valproát-glukuronidu z důvodu inhibice acylpeptid hydrolázy, která zodpovídá za rekonstituci valproátu z glu-
www.praktickelekarenstvi.cz e21 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Tab. 6. Vliv léků z jiných indikačních skupin na farmakokinetiku kyseliny valproové vliv na kyseliny valproovou acyklovir ↓ 33% antacida (MAALOX®) 3–28% ↑ AUC (30) cisplatina ↓ 50% efavirenz ↓ 50% ertapenem ↓ 99% guanfacin ↑ 68% chlorpromazin ↑ hladiny 22%, ↓ CL 14%, ↑ t1/2 14% cholestyramin ↓ 15% imipenem ↓ 99% kyselina acetylsalicylová ↓ CL, ↑ volné frakce 23% lithium ↑ 7%, AUC 11% meropenem ↓ 82% – 93,5% methotrexát ↓ 75% naproxen ↓ 20%, ↑ CL 22%, ↑ volnou frakci 20% panipenem ↓ 99% ritonavir ↓ 48% sertralin ↑ 3× verapamil ↑ 155%
www.praktickelekarenstvi.cz e22 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin kuronidu, s následkem snížení enterohepatální recirkulace (22), zvýšení distribuce VPA do erytrocytů a zvýšení renální clearance VPA (23). Léková interakce byla s úspěchem využita při intoxikaci valproátem (23, 24). Zvýšení i snížení hladiny valproátu bylo popsáno v kombinaci s danazolem a fluoxetinem (10). Vliv dalších léků na farmakokinetiku kys. valproové je uveden v tabulce č. 6. Pokud není uvedeno jinak, jedná se o vliv na koncentraci. Vliv valproátu na farmakokinetiku dalších látek Valproát zvyšuje volnou frakci warfarinu vytěsněním z vazebných míst na plazmatických bílkovinách. Následkem je zvýšení INR (10). Inhibuje metabolismus klomipraminu a zvyšuje jeho hladinu. Valproát snižuje dávku potřebnou k dosažení sedace u propofolu. Rozsah vlivu na farmakokinetiku dalších látek je uveden v tabulce 7 (podle 10). Lacosamid Interakce nebyly popsány (5, 10). Lamotrigin K interakci nedochází CCNU, imatinib, klozapin, lopinavir v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru, raltegravir, risperidon, temozolomid (10). Vliv dalších léků na lamotrigin Léková interakce je způsobena zpravidla ovlivněním UGT1A4. Orlistat snižuje hladinu snížením absorpce v důsledku snížení absorpce tuků (5, 10). Fluoxetin snižuje hladinu lamotriginu neznámým mechanismem (5). Sertralin zvyšuje hladinu lamotriginu zřejmě inhibicí glukuronidace. Vliv dalších léků na farmakokinetiku lamotriginu je uveden v tabulce č. 8, pokud není uvedeno jinak, jedná se o vliv na koncentraci. Vliv lamotriginu Lamotrigin inhibuje metabolismus aripiprazolu – snižuje poměr plazmatické koncentrace aripiprazolu/dehydroaripiprazolu o 17 % (5, 10). Lamotrigin zvyšuje cmax atorvastatinu o 14% a hladinu obou jeho aktivních metabolitů 2OH-atorvastatinu o 20 % a 4-OH-atorvastatinu o 21%. AUC atorvastatinu neovlivňoval, AUC 2-OH-atorvastatinu zvyšuje o 3 % a 4-OH-atorvastatinu o 25 %. Mechanismem je vliv na UGT1A1 a UGT1A3 (5, 10, 28). Lamotrigin zvyšuje hladinu olanzapinu o 16 % vlivem inhibice UGT1A4 (10). Lamotrigin snižuje hladinu kvetiapinu (10). C/D poměr quetiapinu snižuje o 57 %. Pravděpodobně skrze UGT1A4 glukuronidaci (5). Lamotrigin snižuje AUC lithia o 8 % (5, 10). Levetiracetam K interakci nedochází CCNU, celekoxib, cyklosporin, digoxin, imatinib, prokarbazin, takrolimus, temozolomid, warfarin (10).
www.praktickelekarenstvi.cz e23 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Tab. 7. Vliv valproátu na farmakokinetiku léků z jiných indikačních skupin hladina AUC CL amitriptylin ↑ 19% ↑ 30% aripiprazol dehydroaripiprazol**** ↑ 25% ↑ 8% ↑ 24% ↑ 7% bupropion hydroxybupropion – ↑ 94% irinotecan 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin neaktivní glukuronid ↓ 46% ↓ 46% ↓ 33% klozapin†††† N-desmethylklozapin ↑ 11–57% i ↓ 15% ↓ kvetiapin‡‡‡‡ ↑ 77% lersivirin§§§§ ↓ 25% lopinavir ↑ 38% lorazepam ↑ 31% ↓ 31% naproxen ↑ 7% ↓ 7% nimodipin ↑ 45% nortriptylin ↑ 55% olanzapin ↓ 18% paklitaxel ↑ 40% ↓ 23% zidovudin ↑ 100% ****předpokládaným mechanismem je indukce metabolismu aripiprazolu CYP3A4 a CYP2D6, nebo vytěsnění aripiprazolu z vazby na plazmatické bílkoviny ††††vlivem na CYP1A2 a CYP3A4 ‡‡‡‡vliv na CYP3A4 §§§§inhibice UGT2B7
www.praktickelekarenstvi.cz e24 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Vliv na levetiracetam Probenecid zvyšuje 2,5× plazmatickou koncentraci jeho primárního neúčinného metabolitu ucbLO59 v důsledku poklesu tubulární sekrece o 61% (5, 10). Oxcarbazepin K interakci nedochází Citalopram, kvetiapin, olanzapin, risperidon, warfarin (10). Tab. 8. Vliv léků z jiných indikačních skupin na hladinu lamotriginu (podle 5, 10) lamotrigin aripiprazol ↓ cmax 12%, ↓ AUC 9% atazanavir ↓ AUC 12%, t1/2 9% atazanavir + ritonavir ↓ cprům 48%, ↓ AUC 32–46%, t1/2 27–45%, ↑ CL 85% etambutol ↑ CL 3× fluoxetin ↓ C/D poměr o 39% hormonální antikoncepce ↓ 40–65% izoniazid ↓ CL 15% lithium ↓ C/D poměr o 13% lopinavir + ritonavir‡‡ ↓ 48–55%, ↓ AUC 46%, ↑ CL o 85%, ↓ t 1/2 45% olanzapin‡‡‡ ↓ c max 20%, AUC 24% paracetamol ↓ AUC 20%, ↓ t1/2 15%, ↑ reální exkreci rifampicin ↓ AUC 44% ritonavir ↓, ↑ podíl lamotrigin-2N-glukoronidu sertralin‡‡‡ ↑ 2× ‡‡indukcí UGT1A4 ‡‡‡inhibicí UGT1A4
www.praktickelekarenstvi.cz e25 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Farmakodynamická interakce Byla popsána kazuistika pacienta s příznaky maligního neuroleptického syndromu po nasazení oxcarbazepinu k amisulpridu. Symptomy se rychle upravily po vysazení amisulpridu (5). Mechanismus je předpokládán na farmakodynamické úrovni (10). Vliv dalších léků na oxcarbazepin Verapamil snižuje AUC metabolitu – 10-hydroxykarbazepinu o 20% (5, 7, 10). Vliv oxcarbazepinu Oxcarbazepin snižuje hladinu cyklosporinu o 25%, imatinibu o 62%. Oxkarbazepin v dávce 900 mg/den po dobu 8 dnů snížil cmax felodipinu o 34 % a AUC o 28 %. Při dávce 600 mg/den k interakci nedošlo (5, 10). Oxkarbazepin zvyšuje clearance glufosfamidu o 15 % a snižuje jeho AUC o 15 % (10). Perampanel Farmakodynamická interakce Alkohol v dávce 12mg/den ve více dílčích dávkách má aditivní až superaditivní efekt na pozornost a bdělost, jako je schopnost řídit, vystupňovaná agresivita, zmatenost a deprese (10). Vliv na perampanel Ketokonazol zvyšuje AUC perampanelu o 20% a t1/2 o 15% (10, 25). Pregabalin Farmakodynamická interakce Při kombinaci s lorazepamem a oxykodonem byl pozorován aditivní efekt na alteraci kognitivních a motorických funkcí (5). Primidon Hlavním metabolitem primidonu je fenobarbital. Interakce zde neuvedené viz odstavec fenobarbital. Farmakokinetická/farmakodynamická interakce Primidon zkracuje délku účinku rokuronia a je proto potřeba zvýšit dávku. Mechanismem je jak enzymatická indukce, tak up-regulace acetylcholinových receptorů (10). Vliv dalších léků na primidon Izoniazid inhibuje metabolismus primidonu – zvyšuje hladinu primidonu o 83 % a snižuje hladinu fenobarbitalu o 12 % (10). Vliv primidonu Zkracuje t1/2 diazepamu o 62 % a zvyšuje jeho clearance o 158 %, zvyšuje hladinu N-desmethyldiazepamu. Primidon snižuje hladinu aktivního metabolitu irinotekanu – 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu o 37 %. Primidon zvyšuje clearance lidokainu o 196 % a snižuje jeho AUC o 60 %. Primidon zvyšuje clearance methylprednisolonu o 209 %, prednisolonu o 41 %. Primidon zvyšuje clearance paracetamolu o 52 % a snižuje jeho AUC o 39 %. Mechanismem je
www.praktickelekarenstvi.cz e26 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin zřejmě vliv na CYP1A2. Primidon dále snižuje hladinu cyklosporinu, dexametazonu, chinidinu a imatinibu (10). Retigabin Vliv na retigabin Etanol je známý inhibitor UDP-glukóza-dehydrogenázy, která je zodpovědná za konverzi UDP-glukózy na UDP-glukuronid, který je prostřednictvím UGT1A4 konjugován s retigabinem. Tímto mechanismem etanol zvyšuje cmax retigabinu o 23 % a AUC o 36 % (10). Rufinamid K interakci nedochází Olanzapin (10). Sulthiam Vliv na sulthiam Antacida obsahující křemičitanhořečnatý snižují biologickoudostupnost sulthiamu až o 73%. Antacida obsahující oxidhořečnatý a subkarbonát bismutitý snižují biologickou dostupnost až o 105%. Mezi užitímsulthiamu a těchto látek je proto potřeba odstup 2 hodin (10). Tiagabin K interakci nedochází Digoxin, warfarin (10). Topiramát K interakci nedochází Hydrochlorothiazid, klozapin, kvetiapin, methotrexát, olanzapin, prokarbazin, venlafaxin (10). Vliv na topiramát Diltiazem snižuje clearance topiramátu o 16% (5), zvyšuje cmax o 17– 23% (5, 26) a AUC o 20% (5, 10). Hydrochlorothiazid zvyšuje cmax o 27% a AUC o 29% (5, 10, 26). Posakonazol zvyšuje hladinu o 137% (10) – 2,4× (5). Propranolol snižuje clearance o 14 % a zvyšuje AUC o 17%. Clearance topiramátu dále v neuvedené výši snižují amitriptylin (5, 10), lithium (10), metformin, sumatriptan (5, 10). Efekt topiramátu Topiramát zvyšuje clearance amitriptylinu o 8 %, zvyšuje tak průměrnou css aktivního metabolitu – nortriptylinu, zvýšena o 23–33 % a jeho AUC o 19 %. Topiramát snižuje AUC glibenklamidu o 25 % a zvyšuje AUC obou jeho aktivních metabolitů – 4-trans-hydroxyglibenclamidu o 13 % a 3-cis-hydroxyglibenklamidu o 15 %. Topiramát zvyšuje clearance risperidonu o 51 % a snižuje AUC o 23 %. AUC aktivního metabolitu 9-hydroxyrisperidonu byla snížena o 8 %. Topiramát
www.praktickelekarenstvi.cz e27 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin snižuje hladinu imatinibu o 49 %. Topiramát zvyšuje clearance lithia o 36 % a snižuje AUC o 12 %. Byla však popsána kazuistika demonstrující naopak vzestup hladiny lithia o 140 % po nasazení 75 mg topiramátu. Oba efekty jsou způsobeny inhibicí karboanhydrázy. Topiramát snižuje AUC pioglitazonu o 18 % a obou jeho aktivních metabolitů – hydroxy-metabolitu o 17 % a keto-metabolitu o 60 %. Topiramát zvyšuje clearance sumatriptanu o 11 % a snižuje hladinu sumatriptanu o 10 % (5, 10). Topiramát zvyšuje AUC diltiazemu o 25% (5, 10, 26). Z obou aktivních metabolitů je ovlivněn pouze desacetyldiltiazem: cmax je snížena o 27% a AUC 18%, kinetika N-demethyl-diltiazemu není ovlivněna (26). Topiramát zvyšuje AUC haloperidolu o 15–28% (5, 10), AUC aktivního metabolitu až o 50% (10). Topiramát snižuje clearance metforminu o 20% a zvyšuje cmax o 18% a AUC o 25% (5, 10). Vigabatrin Interakce nebyly popsány (4, 5, 10). Zonisamid Efekt na zonisamid Risperidon snižuje hladinu zonisamidu o 55% (5, 10). LITERATURA 1. Grundmann M, Kacířová I. Terapeutické monitorování hladin antiepileptik I. – obecné zásady, „stará“ antiepileptika. Klin Farmakol Farm 2016; 30: 9–15. 2. Kacířová I, Grundmann M. Terapeutické monitorování hladin antiepileptik II. – „nová“ antiepileptika, speciální skupiny pacientů. Klin Farmakol Farm 2016; 30: 16–22. 3. Komárek V. Nežádoucí účinky a interakce nových antiepileptik. Klin Farmakol Farm 2005; 19: 239–240. 4. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – Part1: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013; 52: 927–966. 5. Patsalos Drug Interactions with the newer antiepilepticdrugs (AEDs) – Part 2: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders Clin Pharmacokinet 2013; 52: 1045–1061. 6. Kořístková B, Grundmann M. Lékové interakce antiepileptik Část 3. – interakce s hormonální antikoncepcí. Klin Farmakol Farm: v tisku. 7. Patsalos PH, Spencer EP, Berry DJ. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy: a 2018 update. Ther Drug Monit 2018; 40: 526–548. 8. Kořístková B, Grundmann M. Lékové interakce antiepileptik. Část 1. – vzájemné interakce mezi antiepileptiky. Klin Farmakol Farm 2016; 30(4): 19–23. 9. Moseley BD, Chanteux H, Nicolas J-M, Laloyaux C, Gidal B, Stockis A. A review of the drug− drug interactions of the antiepileptic drug brivaracetam. Epilepsy Research 2020; 163: 526–548. 10. Patsalos PN. Antiepileptic drug interactions. A clinical guide. 2nd ed. London, UK: Springer, 2013: 437. 11. Komárek V. Epileptické záchvaty a syndromy. 1 vyd. Praha: Galén, 1997: 183. 12. Perucca E, Rickens A. General principles. Biotransformation. In Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, eds. Antiepileptic Drugs. New York: Raven Press 1995; 31–50. 13. Kacířová I, Grudmann M. Význam interakcí antiepileptik v rutinní klinické praxi. Klin Farmakol Farm. 2021; 35: 19–23. 14. Battino D, Estienne M, Avanzini G. Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part I. Phenobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and mesuximide. Clin Pharmacokinet. 1995; 29: 257–286. 15. Hess L. Pethidin slaví 70 let. Remedia 2009; 19: 213–214. 16. Kut H. Phenytoin Interactions with other drugs: clinical aspects. In Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, eds. Antiepileptic Drugs. New York: Raven Press 1995; 315–328. 17. Levy RH, Wurgen CJ. Carbamazepine. Interactions with other drugs. In Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, eds. Antiepileptic Drugs. New York: Raven Press 1995; 543–554. 18. Oberndorfer S, Priribauer M, Marosi C, Lahrmann H, Hitzenberger P, Grisold W. P450 enzyme inducing and non-enzyme inducing antiepileptics in glioblastoma patients treated with standard chemotherapyJ Neurooncol 2005; 72: 255–260.
www.praktickelekarenstvi.cz e28 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin 19. Eckhardt K, Ammon S, Hofmann U et al. Gabapentin enhances the analgesic effect of morphine in healthy volunteers Anesth Analg. 2000; 91: 185–191. 20. Gélisse P, Hillaire-Buys D, Halaili E et al. Carbamazepine and clarithromycin: a clinically relevant drug interaction. Rev Neurol (Paris). 2007; 163: 1096–1099. 21. Faigle JW, Feldmann KF. Carbamazepine. Chemistry and biotransformation. In Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, eds. Antiepileptic Drugs. New York: Raven Press 1995; 499–513. 22. ŠímaM, Hartinger J, Rulíšek J, Šachl R, Slanař O. Meropenem-induced valproic acid elimination: A case report of clinically relevant drug interaction. Prague Medical Report 2017; 118: 105–109. 23. Khobrani MA, Dudley SW, Huckleberry YC, Kopp BJ, Biggs AD, French RNE, Shirazi FM, Erstad BL. Intentional use of carbapenem antibiotics for valproic acid toxicity: A case report. J Clin Pharm Ther. 2018; 43: 723–725. 24. Thomas C, Priano J, Smith TL. Meropenem as an antidote for intentional valproic acid overdose. Am J Emerg Med. 2020; 38: 690e1–690e2. 25. Gidal BE, Maganti R, Laurenza A, Yang Haichen Verbel DA, Schuck E, Ferry J. Effect of enzyme inhibition on perampanel pharmacokinetics: Why study design matters Epilepsy Res. 2017; 134: 41–48. 26. Manitpisitkul P, Curtin CR, Shalayda K, Wang S-S, Ford L, Heald D. Pharmacokinetic interactions between topiramate and diltiazem, hydrochlorothiazide, or propranolol. Clin Pharmacol Drug Dev 2014; 3: 378–387. 27. Blum RA, Wilton JH, Hilligoss DM, Gardner MJ, Henry EB, Harrison NJ, Schentag JJ. Effect of fluconazole on the disposition of phenytoin. Clin Pharmacol Ther. 1991; 49: 420–425. 28. Bullman J, Nicholls A, Van Landingham K, Fleck R, Vuong A, Miller J et al. Effects of lamotrigine and phenytoin on the pharmacokinetics of atorvastatin in healthy volunteers. Epilepsia 2011; 52: 1351–1358. 29. Chhun S, Versuyf C, Rizzo-Padoin N, Simoneau G, BEcquemont L, Peretti I et al. Gefitinib-phenytoin interaction is not correlated with the C-erythromycin breath test in healthy male volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 226–237. 30. May CA, Garnett WR, Small RE, Pellock RM. Effects of three antacids on the bioavailability of valproic acid. Clin Pharm. 1982; 1: 244–247.
www.praktickelekarenstvi.cz e29 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Kariprazin v léčbě schizofrenie Kariprazin v léčbě schizofrenie Eva Češková Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno KPN LF Univerzity Ostrava Oddělení psychiatrie, FN Ostrava Kariprazin je vedle aripiprazolu druhý parciální dopaminový agonista, který je v ČR registrován pro léčbu schizofrenie. Parciální dopaminoví agonisté jsou považováni za hlavní prototyp antipsychotik třetí generace. Jedinečný farmakologický profil kariprazinumůže vysvětlit jeho účinnost na pozitivní a negativní symptomy schizofrenie. Podle nedávno publikovaných doporučených postupů by měl být kariprazin lékem první volby u nemocných s dominujícími negativními příznaky. Kariprazin vykazuje nízké metabolické riziko a malý přírůstek hmotnosti. Mezi nejčastěji uváděné nežádoucí účinky patří extrapyramidový syndrom a akatizie, které jsou však mírné a ve většině případů nevedou k vysazení léčby. Klíčová slova: antipsychotika třetí generace, kariprazin, schizofrenie, účinnost, snášenlivost. Cariprazine in the treatment of schizophrenia Cariprazine is besides aripiprazole the second partial dopamine agonist antipsychotic registered in Czech Republic for the treatment of schizophrenia. Partial dopamine receptor agonists represent the third-generation antipsychotic prototype. Cariprazine peculiar pharmacological profile may explain its efficacy on positive and negative symptoms of schizophrenia. According to the recently published algorithm cariprazine should be used as first-line treatment for patients with predominant negative symptoms. Cariprazine displays a low metabolic risk and weight gain. Among the most reported adverse events are included extrapyramidal symptoms and akathisia; however, they are usually mild, not leading in most cases to treatment interruption. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY: prof. MUDr. Eva Češková, CSc. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno-Bohunice Převzato z: Psychiatr. praxi 2021; 22(2): 94–98 Článek přijat redakcí: 14. 11. 2020 Článek přijat k publikaci: 20. 2. 2021
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=