www.praktickelekarenstvi.cz e32 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Nežádoucí účinky kombinované imunoterapie u nádoru ledvin, plic a melanomu faktorem pro PFS a OS (30). Rovněž v případě RCC byl v rámci multivariantní analýzy vyhodnocen výskyt irAE jako nezávislý faktor pro PFS (31). Ukazuje se, že některé nežádoucí účinky jsou spojeny s lepší léčebnou odpovědí, zatímco jiné nikoli. V případě nivolumabu je například výskyt kožních, gastroinstestinálních a endokrinních nežádoucích účinků spojen s lepší léčebnou odpovědí. Naopak výskyt jaterní, plicní a ledvinné toxicity je spojen s horším průběhem terapie. V případě kombinované imunoterapie byla lepší léčebná odpověď pozorována, pokud se v průběhu léčby vyskytly kožní a gastrointestinální nežádoucí účinky, ne však při endokrinní, jaterní, plicní a renální toxicitě (32). Vzhledem k tomu, že toto téma není hlavním předmětem sdělení, odkazujeme na tomto místě na souhrnný přehled českých autorů diskutující tuto problematiku podrobněji (33). Odlišné dávkovací schéma jako důvod odlišné toxicity? Při hodnocení jednotlivých klinických studií, je nutné si uvědomit, jakým způsobem byly jednotlivé léky dávkovány. V současné době existují v podstatě dvě základní schémata: ipilimumab 3mg/kg v kombinaci s nivolumabem 1mg/kg anebo v obráceném poměru, tzn. nivolumabem 3mg/kg a ipilimumab 1mg/kg. Zatímco pro anti-PD-1 nemáme jednoznačná data pro souvislost mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků, v případě ipilimumabu je doložena nejen vyšší účinnost vyššího dávkování, ale zároveň i vyšší riziko rozvoje nežádoucích účinků (34, 35). Donedávna tedy zůstávala otázka, zda právě odlišná dávka ipilimumabu je tím, co rozhoduje o výskytu nežádoucích účinků. Současně však nebylo jasné, zda toto dávkování neovlivní i účinnost kombinované terapie. Odpověď na tyto otázky se snažila najít klinická studie CheckMate 511 u pacientů s maligním melanomem, kde byla primárně hodnocena toxicita dvou odlišných dávkovacích režimů (25). Při dvanáctiměsíčním sledování se ukazuje, že výskyt nežádoucích účinků stupně 3 až 5 souvisejících s léčbou byl statisticky významně vyšší při použití dávky ipilimumabu 3mg/kg (48% vs. 34%; p = 0,006). Účinnost však byla zachována bez rozdílu na dávkovací schéma. Míra objektivní odpovědi a kompletní odpovědi byla 45,6% a 15% ve skupině s dávkou ipilimumabu 1mg/kg a 50,6% a 13,5% při dávkování ipilimumabu 3mg/kg. Medián PFS byl 9,9 měsíce ve skupině s režimem nivolumab 3mg/kg a ipilimumab 1mg/kg a 8,9 měsíce pro režim nivolumab 1mg/kg a ipilimumab 3mg/kg. Medián OS nebyl dosud dosažen ani v jedné skupině. Na základě dostupných dat je tedy možné konstatovat, že rozdíly v incidenci nežádoucích účinků kombinované imunoterapie u jednotlivých tumorů lze z větší části vysvětlit rozdíly v dávkování. Toto je dobře viditelné při nepřímém srovnání jednotlivých toxicit u maligního melanomu, kde dosud standardním dávkovacím schématem je právě režim nivolumab 1mg/kg a ipilimumab 3mg/kg. U tohoto dávkování můžeme vidět vyšší míru nežádoucích účinků ze skupiny kožní, jaterní a gastrointestinální toxicity (Tabulka 1) než v případě použití imunoterapie pro RCC a NSCLC. Pokud ale použijeme identický režim (nivolumab 3mg/kg ipilimumab 1mg/kg) i pro léčbu maligního melanomu stejně jako ve studii CheckMate 511, je incidence základních orgánových toxicit totožná (Tab. 1). Je tedy otázkou, zda s ohledem na dosavadní výsledky nedojde v krátké budoucnosti k přehodnocení dávkovacího režimu také u maligního me-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=