AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace Analgetika v neurologii, jejich specifika a nežádoucí účinky Nežádoucí účinky kombinované imunoterapie u nádoru ledvin, plic a melanomu NEKROLOG Odešel prof. RNDr. Jaroslav Květina, DrSc., Dr.h.c., vědec, učitel, zakladatel INFORMACE Malá vzpomínka na kolegyni Marii Kubátovou www.solen.cz | www.praktickelekarenstvi.cz | ISSN 1801-2434 | Ročník 18 | 2022 Praktické lékárenství 2022 Časopis je vydáván ve spolupráci s Českou farmaceutickou společností ČLS JEP
PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ e2 OBSAH www.praktickelekarenstvi.cz …co v tištěném časopisu nenajdete bonusové články abstrakta z kongresů celé prezentace… …a co papír neumí videa z kongresů vyhledávání v článcích odkazy na web… V dalších číslech… SLOVO ÚVODEM Vážení a milí čtenáři, opět jsme pro vás připravili rozšířenou elektronickou verzi časopisu Praktické lékárenství. Doplňuje tištěnou verzi – nabízí vám další články. Pěkné čtení vám přeje redakce časopisu Praktické lékárenství Obsah AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE e3 Andreas Krüger Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace e12 Dana Halbichová Analgetika v neurologii, jejich specifika a nežádoucí účinky e24 Jindřich Kopecký, Ondřej Kubeček, Aneta Kyllarová, Peter Priester Nežádoucí účinky kombinované imunoterapie u nádoru ledvin, plic a melanomu NEKROLOG e35 Martin Doležal Odešel prof. RNDr. Jaroslav Květina, DrSc., Dr.h.c., vědec, učitel, zakladatel INFORMACE e37 Pavel Grodza Malá vzpomínka na kolegyni Marii Kubátovou
www.praktickelekarenstvi.cz e3 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace Andreas Krüger Kardiovaskulární centrum, Nemocnice Na Homolce, Praha Zástava oběhu je extrémně závažný stav, kdy pouze rychlý a kvalitně provedený zásah dalších osob může vést k záchraně života. Postupy používané k obnově krevního oběhu u srdeční zástavy označujeme jako kardiopulmonální resuscitace a zahrnují organizační opatření, přístrojovou či mechanickou léčbu a v neposlední řadě podávání vybraných léků – farmakoterapii. Tato práce přináší přehled základních léků, které se používají při kardiopulmonální resuscitaci, a stručně popisuje mechanismy jejich působení, důkazy o jejich účinku a pravidla pro jejich použití. Klíčová slova: zástava oběhu, srdeční zástava, kardiopulmonální resuscitace, farmakoterapie. Pharmacotherapy during cardiopulmonary resuscitation Circulatory arrest is an extremely serious condition in which only a rapid and well-performed intervention of other persons can save a life. The procedures used to restore blood flow in cardiac arrest are referred to as cardiopulmonary resuscitation and include organizational measures, device or mechanical therapy as well as administration of selected drugs – pharmacotherapy. The present paper presents an overview of the basic medications used in cardiopulmonary resuscitation, and briefly describes the mechanisms of their action, evidence of their effect, and guidelines for their use. Key words: circulatory arrest, cardiac arrest, cardiopulmonary resuscitation, pharmacotherapy. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: MUDr. Andreas Krüger, Ph.D., andreas.kruger@homolka.cz Kardiovaskulární centrum, Nemocnice Na Homolce, Roentgenova 2, 150 30 Praha Převzato z: Interv Akut Kardiol 2021; 20(3): 149–153 Článek přijat redakcí: 22. 3. 2021 Článek přijat k publikaci: 5. 5. 2021
www.praktickelekarenstvi.cz e4 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace Rozšířená kardiopulmonální resuscitace zahrnuje kromě řady úkonů také aplikaci léků. V podání léků během resuscitace podle aktuálních doporučení (European Resuscitaion Council [ERC] Guidelines 2021) (1) nedošlo k žádným výrazným změnám v porovnání s předchozími doporučeními (ERC Guidelines 2015, ERC Guidelines 2010) (2, 3). Přesto během několika posledních let byly publikovány práce přinášející nové údaje, které se týkají farmakoterapie u srdeční zástavy a mohou další doporučení ovlivnit. Léky používané během oběhové zástavy jsou rozdělovány do tří skupin: (i) vasopresory s cílem udržet arteriální tonus a dostatečný perfuzní tlak, (ii) antiarytmika s cílem zabránit maligním arytmiím a optimalizovat srdeční frekvenci a (iii) jiné speciální léky. V následujícím textu jsou uvedeny základní informace o lécích, které jsou dnes doporučované pro použití u kardiopulmonální resuscitace, stručně jsou shrnuty mechanismy jejich účinku, dostupná evidence o jejich příznivém působení a základní pravidla pro jejich použití. Adrenalin Adrenalin je považován za základní lék při srdeční zástavě, a to přesto, že nikdy vlastně nebyl prokázán jeho benefit ve velké randomizované studii. Je představován jako základní lék rozšířené resuscitace od doby, kdy byla na počátku 60. let 20. století zveřejněna první doporučení pro kardiopulmonální resuscitaci a jeho používání pokračuje s malou změnou dávky nebo načasování podání dodnes. Adrenalin je α – a β-adrenergní agonista, tedy způsobuje arteriální a žilní vasokonstrikci, zvyšuje srdeční inotropii a má pozitivní chronotropní účinek. Na zvířecím modelu adrenalin zvyšuje diastolický tlak a koronární perfuzní tlak (4), zvyšuje plicní vasokonstrikci, spotřebu kyslíku a způsobuje cerebrální vasokonstrikci (5). Dále zvyšuje šanci na dosažení obnovy krevního oběhu (ROSC) a zvyšuje krátkodobé přežití. Má však i vliv na vyšší poresuscitační dysfunkci myokardu a způsobuje mozkovou ischemii (6). V klinické randomizované studii u nemocných po oběhové zástavě mimo nemocnici (OHCA) (n=534) bylo srovnáváno podání adrenalinu a placeba; ve skupině s adrenalinem byl významně častější ROSC (23,5% vs. 8,4%; P<0,001) a významně vyšší bylo i přežití do přijetí k hospitalizaci. Nicméně nebyl žádný rozdíl v přežití po propuštění a nebyl také žádný rozdíl v tíži neurologického poškození u přeživších (7). Další studie porovnávala účinek vysoké dávky adrenalinu (10mg) s placebem (n=194); ani zde nebyl žádný rozdíl v přežití (8). Některé další velké studie naznačily, že přednemocniční podání adrenalinu je spojeno se sníženou pravděpodobností neurologicky intaktního přežití (13, 14), zvláště pokud byl podán více než 15–20 minut od kolapsu (15–17). Systematické přehledy a metaanalýzy, zaměřené na použití adrenalinu při srdeční zástavě, posílily obavy ohledně velmi otazných přínosů léčby pro přežití (9, 10, 11). Tyto nepřesvědčivé výsledky následně vedly k uskutečnění velké prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené studie s adrenalinem při mimonemocniční zástavě oběhu PARAMEDIC-2 (Prehospital Assessment of the Role of Adrenaline: Measuring the Effectiveness of Drug administration In Cardiac arrest, n=8 014). V rámci této práce aplikovali britští záchranáři pacientům se srdeční zástavou mimo nemocnici buď placebo, nebo adrenalin do dávky 5 mg. Randomizace proběhla v poměru 1 : 1. Primárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití po 30 dnech, a to bylo vyšší ve skupině randomizované k léčbě adrenalinem (3,2 % vs. 2,4 %; P=0,017), nicméně mezi skupinami nebyl statisticky významný rozdíl přežití do propuštění z nemocnice bez neurologického poškození (2,2 % vs. 1,9 %). První dávka
www.praktickelekarenstvi.cz e5 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace adrenalinu byla však podávána nepochopitelně pozdě (až po 20 minutách). U přeživších nemocných, kteří dostali adrenalin, bylo při propuštění z nemocnice častější závažné neurologické poškození, tedy modifikované Rankinovo skóre 4 nebo 5 (31,0 % versus 17,8%). Adrenalin tedy pravděpodobně nezlepšuje přežití po srdeční zástavě s dobrým neurologickým výsledkem (12). Mnoho však zůstává nezodpovězeno, pokud jde o optimální dávku, dávkovací interval a načasování podávání adrenalinu. Analýzy registrů a databází naznačují, že nižší dávky podávané dříve a méně často mohou být snad lepší strategií. Ve své současné dávkovací strategii zvyšuje adrenalin při srdeční zástavě šance na ROSC a krátkodobé přežívání, ale nejspíše nezvyšuje přežití s dobrým neurologickým výsledkem. Je třeba podrobně zvážit, zda by podávání adrenalinu během zástavy oběhu mělo pokračovat podle současných pravidel, nebo zda mohou být alternativní strategie lepší. Podle doporučení AHA (American Heart Association) bychom při podávání adrenalinu měli být zvláště opatrní. Vasopresin Vasopresin je přirozeně se vyskytující antidiuretický hormon (22). Tento neurohypofyzární hormon zvyšuje systémovou i koronární vasokonstrikci prostřednictvím přímé stimulace V1 receptorů hladké svaloviny. Podání vasopresinu může mít řadu vedlejších účinků, včetně bledosti kůže, nevolnosti, střevních křečí, bronchiálního zúžení a u žen kontrakcí dělohy. U pacientů s onemocněním věnčitých tepen se obvykle nedoporučuje, protože zvýšená koronární rezistence může vyvolat anginu pectoris. Vasopresin nezpůsobuje vasodilataci kosterního svalstva ani zvýšenou spotřebu kyslíku v myokardu, protože nemá β-adrenergní aktivitu (23, 24, 25). Vasopresin potencuje efekt katecholaminů; nemá chronotropní ani inotropní efekt (26, 27). Jeho poločas je 10–20 min. (zatímco poločas adrenalinu 4 min.). Na zvířecích modelech vasopresin zvyšuje diastolický a koronární perfuzní tlak (18). Ve srovnání s adrenalinem jen málo ovlivňuje mozkovou perfuzi, jako účinek přetrvává i při acidóze, nezpůsobuje plicní vasokonstrikci (19). U nemocných, kteří přežijí kardiopulmonální resuscitaci, jsou hladiny endogenního vasopresinu významně vyšší než u nemocných, kteří nemají ROSC (28, 29). Toto zjištění naznačuje, že exogenní vasopresin může být při zástavě srdce prospěšný. V klinické studii při srovnávání efektu adrenalinu (1mg) a vasopresinu (40 IU) (n=240) byly ROSC i přežití srovnatelné (20). Podobné výsledky byly pozorovány i při porovnání kombinace adrenalinu s vasopresinem ve srovnání se samotným adrenalinem (n=325) (21). V další práci se srovnávaly dvě dávky vasopresinu (40 IU) s adrenalinem (1mg) (n=1219); přežívání bylo v obou skupinách srovnatelné, ale v podskupině s iniciálním rytmem asystolie byl zaznamenán vyšší ROSC i přežití (29 % vs. 20 %) u jedinců léčených vasopresinem (30). Studie u pediatrických nemocných prokázala vyšší ROSC po podání vasopresinu (63 % vs. 37 %) v podskupině nemocných po oběhové zástavě s acidózou (31). Vasopresin je účinný vasopresor a lze jej použít jako alternativu k adrenalinu pro léčbu refrakterní fibrilace komor (třída IIb), může být účinný i u nemocných s asystolií nebo bezpulzovou elektrickou aktivitou. Chybějí však dostatečné údaje na podporu aktivního doporučení k jeho užívání (třída neurčitá: nedoporučuje se; není zakázán). Vasopresin by měl být účinný u pacientů, kteří i přes léčbu adrenalinem zůstávají v oběhové zástavě, ale k hodnocení účinnosti a bezpečnosti vasopresinu u těchto pacientů
www.praktickelekarenstvi.cz e6 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace nejsou k dispozici dostatečné důkazy. Vasopresin může být použitý pro hemodynamickou podporu při vasodilatačním šoku, jako je septický šok. Standardní terapie distribučního septického šoku zahrnuje antibiotika, volumexpanzi a podání vasopresorů. Pokud je standardní léčba nedostatečná, může být prospěšná kontinuální infuze vasopresinu (třída IIb). Amiodaron Amiodaron je představitelem III. třídy antiarytmik, jeho farmakodynamický efekt je pleiotropní a zahrnuje blokádu sodíkových a vápníkových kanálů, dále α – a β-antagonistický efekt. Má malý negativně inotropní efekt a způsobuje periferní vasodilataci (32, 33, 34). Na zvířecích modelech snižuje defibrilační práh u fibrilace komor (35). V klinické studii u komorové arytmie rezistentní na defibrilaci se srovnávalo 300 mg amiodaronu s placebem (n=504); přežití do propuštění bylo ve skupině s amiodaronem vyšší (44% vs. 34 %; P=0,03) (36). Ve studii ALIVE, která zahrnovala nemocné s rezistentní fibrilací komor nebo recidivou fibrilace komor (n=347), se srovnával lidocain (1,5 mg/kg) s amiodaronem (5 mg/kg); přežití do propuštění bylo vyšší ve skupině s amiodaronem než s lidokainem (22,8% vs. 12 %) (37). Malá retrospektivní studie (n=36), která hodnotila použití amiodaronu, však neprokázala statisticky významný rozdíl v přežití ve vztahu k podání amiodaronu (38). V další retrospektivní studii srovnávali Rea a spol. přežití u 194 pacientů, kteří dostávali lidokain, amiodaron, nebo jejich kombinaci; 24hodinové přežití se statisticky mezi třemi skupinami nelišilo (39). Dle dosavadní evidence žádné antiarytmikum, podávané během srdeční zástavy, nezvyšuje prokazatelně přežití do propuštění z nemocnice, ačkoli se zdá, že amiodaron zvyšuje přežití do přijetí k hospitalizaci. Betablokátory (BB) Léky této třídy blokují aktivaci beta-adrenergních receptorů, především beta1 receptorů v myokardu, čímž redukují výskyt komorových arytmií a náhlé srdeční smrti při řadě patologií myokardu (40). Na zvířecích modelech je podávání BB spojeno s vyšším dosažením ROSC, nižším výskytem tachykardií, snížením spotřeby O2 myokardem, nižším rizikem výskytu poresuscitační dysfunkce myokardu a s vyšším srdečním indexem (41). V klinické retrospektivní studii u nemocných s refrakterní fibrilací komor byl během resuscitace podáván u 25 nemocných krátkodobě působící BB esmolol; všichni nemocní měli opakované defibrilace, byl aplikován adrenalin, amiodaron, bikarbonát. Ve skupině s esmololem byl vyšší ROSC (66% vs. 32%) a vyšší přežití s dobrým neurologickým výsledkem (50% vs. 11%); tyto rozdíly však nebyly statisticky významné (42). Možný benefit podání BB je při refrakterní fibrilaci komor, kdy endogenní i exogenní katecholaminy pouze facilitují nestabilitu myokardu, zvyšují defibrilační práh a recidivy arytmií po dosažení ROSC. Kortikosteroidy Účinek kortisolu zahrnuje mimo jiné i regulaci syntézy katecholaminů a jejich efekt na kardiovaskulární systém. Kortikosteroidy potencují vasokonstrikční efekt katecholaminů a pravděpodobně snižují ischemicko-reperfuzní poškození (43). Na zvířecímmodelu oběhové zástavy zvyšuje hydrokortison dosažení ROSC (44). V observačních studiích je vyšší hladina kortisolu během resuscitace a po resuscitaci spojená s vyšší šancí na přežití jak na zvířecím modelu, tak u lidí (45).
www.praktickelekarenstvi.cz e7 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace V klinické studii u nemocných po oběhové zástavě mimo nemocnici (n=97) dostalo 36 nemocných 100mg hydrokortisonu a 61 nemocných fyziologický roztok. Ve větvi s hydrokortisonem byl dokumentován vyšší ROSC (61% vs. 39%), ale nebyl rozdíl v přežití (46). Ve studii u nemocných s oběhovou zástavou v nemocnici bylo signifikantně vyšší přežití s dobrým neurologickým výsledkem u podskupiny s poresuscitačním syndromem, která dostala hydrokortison po resuscitaci (47). Magnesium Magnesium se řadí mezi základní intracelulární ionty. Prakticky všechny enzymy s fosfátovými kofaktory (např. ATP) vyžadují přítomnost magnesia. Inhibuje kontrakci hladkého svalu, a tím způsobuje systémovou a koronární vasodilataci, elektrofyziologický efekt zahrnuje supresi časné a pozdní depolarizace (48). Dále je magnesium důležitou součástí mnoha enzymů, zlepšuje kontraktilní odpověď omráčeného myokardu. Nižší hladina magnesia zvyšuje vychytávání digoxinu myokardem a snižuje tak aktivitu buněčné Na+/K+ ATP-ázy (zvýšení toxicity digoxinu). Na zvířecích modelech zvyšuje práh indukce fibrilace komor a komorových arytmií (49). Lze nalézt několik menších retrospektivních studií s nemocnými s fibrilací komor, kterým bylo aplikováno magnesium v dávce 2–5 g při selhání opakované defibrilace; jejich metaanalýza (n=506) neprokázala signifikantní zlepšení ROSC nebo přežití pacienta do propuštění (50). Atropin Atropin má anticholinergní efekt, účinky na srdce se projevují na sinusový a atrioventrikulární uzel (51). Studie na zvířecím modelu bezpulzové elektrické aktivity (Pulseless Electrical Activity, PEA) prokazují rozporuplné výsledky ROSC (52). Do retrospektivní klinické studie s atropinem u oběhové zástavy bylo zahrnuto 7 448 nemocných, 6 419 mělo asystolii a 1 029 PEA. Nemocní s asystolií významně častěji dosáhli ROSC, jestliže byl podán atropin s adrenalinem ve srovnání se samotným adrenalinem. Obě skupiny měly stejný 30denní neurologický výsledek. Ve skupině s PEA bylo podání atropinu a adrenalinu spojeno se signifikantně nižším 30denním přežitím ve srovnání se samotným adrenalinem (53). V roce 2010 byl atropin vyjmut z guidelines pro resuscitaci na podkladě nedostatečné evidence o jeho účinnosti během resuscitace. Trombolytika Jsou skupinou léků, které konvertují plazminogen na plazmin a ten dále degraduje fibrin (54). Prokázalo se, že podáním trombolytika se snižuje mortalita u nemocných s infarktemmyokardu s ST elevacemi (STEMI) (55) a mortalita hemodynamicky významné plicní embolie (56). Racionálním důvodem pro použití trombolytik při oběhové zástavě by proto mohlo být rozpuštění krevních sraženin v koronárním nebo pulmonálním řečišti. Na zvířecímmodelu oběhové zástavy bylo prokázáno zlepšení mikrocirkulace a cerebrální perfuze při podání trombolytik během resuscitace (57). Ve dvou malých klinických studiích s tenekteplázou byl dokumentovaný vyšší ROSC a vyšší přežití do přijetí k hospitalizaci (58, 59). Malá observační studie srovnávala 50 nemocných, kteří dostali během refrakterní oběhové zástavy tenekteplázu (62); ROSC a přežití do přijetí k hospitalizaci byly významně vyšší ve skupině s trombolytikem (26% vs. 12,4% a 12%
www.praktickelekarenstvi.cz e8 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace vs. 0%). Ve větší studii, kde bylo randomizováno celkem 233 nemocných s PEA k podání 100mg tPA (tkáňový plazminigen aktivátor) nebo placeba (60); do propuštění přežil pouze jeden pacient ze skupiny s tPA a nikdo ve skupině s placebem, rozdíl nebyl ani v dosažení ROSC. Největší studie testující podání trombolytika (tenektepláza) u srdeční zástavy (studie TROICA) byla předčasně ukončena po zařazení 1050 jedinců (61); ROSC ani 30denní přežití nebylo mezi skupinami rozdílné (55,0% vs. 54,6% a 14,7% vs. 17,0%). Bikarbonát sodný Patofyziologický efekt acidózy zahrnuje snížený účinek sympatiku, útlum činnosti myokardu či arteriolární vasodilataci se sníženou odpovědí na katecholaminy (63). Hydrogenuhličitan sodný má alkalizující efekt. Ve studiích na zvířatech je podávání hydrogenuhličitanu sodného spojeno s nezměněným nebo sníženým aortálním a koronárním perfuzním tlakem (64). V klinické randomizované studii u nemocných s OHCA (n=8 502) bylo podáno 250ml tribonátu (bikarbonát sodný, trometamol a disodium fosfát) nebo fyziologický roztok; nebyl zde rozdíl v přežití do přijetí k hospitalizaci ani do propuštění (65). V jiné práci nebyl rozdíl v dosažení ROSC při podání bikarbonátu u nemocných s prolongovanou resuscitací (66). V retrospektivní studii u srdeční zástavy v pediatrii bylo použití hydrogenuhličitanu sodného spojeno se snížením krátkodobého přežití a přežití do propuštění (67). Žádná farmakoterapie u srdeční zástavy? Na konec nelze nezmínit norskou randomizovanou studii srovnávající resuscitaci s použitím doporučené i. v. farmakoterapie a resuscitaci bez farmakoterapie u 851 nemocných se srdeční zástavou. Ačkoli numericky byla většina cílových ukazatelů lepší ve skupině s farmakoterapií, žádný rozdíl v hlavních sledovaných ukazatelích nebyl statisticky významný, s výjimkou přežití do přijetí k hospitalizaci (68). Guidelines 2021 Podle aktuálních doporučení jsou ve farmakologické léčbě během kardiopulmonální resuscitace zmíněny léky ze skupiny vasopresorů, antiarytmik, trombolytik a tekutiny. Adrenalin 1mg je doporučen podat co nejdříve při oběhové zástavě s nedefibrilovatelným rytmem. U defibrilovatelného rytmu se podává 1mg adrenalinu po 3. výboji a dále 1mg každou 3.–5. minutu za pokračující resuscitace. Amiodaron 300mg je doporučen u nemocných, kde po 3. výboji je základním rytmem komorová fibrilace nebo komorová tachykardie s nehmatným pulzem. Podání další dávky amiodaronu 150mg po 5. výboji při přetrvávání fibrilace komor nebo komorové tachykardie s nehmatným pulzem. Lidocain 100mg může být alternativou k amiodaronu v případě jeho nedostupnosti podle lokáních podmínek, další dávka po 5. výboji je 50mg lidocainu. Trombolytická léčba je doporučena v případě, že plicní embolie je vysoce pravděpodobná příčina oběhové zástavy. Resuscitace by měla po podání trombolytika pokračovat ještě 60–90 minut.
www.praktickelekarenstvi.cz e9 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace Podání tekutin je doporučeno jen v případě, že možnou příčinou oběhové zástavy je hypovolemie. Závěr Evidence o farmakologii během oběhové zástavy zůstává i nadále zcela nedostatečná. U některých léků se jejich slibné účinky projevily pouze na zvířecích modelech a nebyly potvrzené ve velkých klinických studiích. Řada z testovaných léků zvýšila šanci na dosažení ROSC nebo zlepšila krátkodobé přežití, ale neovlivnila dlouhodobé přežívání či neurologický výsledek. Nezpochybnitelné důkazy nemáme ani pro základ současné farmakoterapie u srdeční zástavy – adrenalin. Je proto třeba další intenzivní výzkumné práce k nalezení optimální a důkazy podložené farmakologické léčby u srdeční zástavy. LITERATURA 1. Soar J, et al. European Resuscitation Council Guidelines 2021: Adult advanced life support Resuscitation 2021; 161: 115–151. 2. Soar J, Nolan JP, Böttiger BW, Perkins GD, Lott C, Carli P, Pellis T, Sandroni C, Skrifvars MB, Smith GB, Sunde K, Deakin CD; Adult advanced life support section Collaborators. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015: Section 3. Adult advanced life support. Resuscitation 2015; 95: 100–47. 3. Deakin CD, Nolan JP, Soar J, Sunde K, Koster RW, Smith GB, Perkins GD. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010 Section 4. Adult advanced life support. Resuscitation 2010; 81(10): 1305–1352. 4. Ahlquist RP. A study of the adrenotropic receptors. Am J Physiol. 1948; 153(3): 586–600. 5. Tang W. Pulmonary ventilation/perfusion defects induced by epinephrine during cardiopulmonary resuscitation. Circulation 1991; 84(5): 2101–7. 6. Ristagno G. Effects of epinephrine and vasopressin on cerebral microcirculatory flows during and after cardiopulmonary resuscitation. Crit Care Med 2007; 35(9): 2145–2149. 7. Jacobs IG. Effect of adrenaline on survival in out-of-hospital cardiac arrest: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Resuscitation 2011; 82(9): 1138–43. 8. Woodhouse SP. High dose and standard dose adrenaline do not alter survival, compared with placebo, in cardiac arrest. Resuscitation 1995; 30(3): 243–9. 9. Patanwala AE, Slack MK, Martin JR, et al. Effect of epinephrine on survival after cardiac arrest: A systematic review and meta-analysis. Minerva Anestesiol 2014; 80(7): 831–843. 10. Lin S, Callaway CW, Shah PS, et al. Adrenaline for out-of-hospital cardiac arrest resuscitation: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Resuscitation 2014; 85(6): 732–740. 11. Loomba RS, Nijhawan K, Aggarwal S, et al. Increased return of spontaneous circulation at the expense of neurologic outcomes: Is prehospital epinephrine for out-of-hospital cardiac arrest really worth it? J Crit Care 2015; 30(6): 1376–1381. 12. Perkins GD, Ji C, Deakin CD, et al. A randomized trial of epinephrine in out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med 2018; 379(8): 711–721. 13. Dumas F, Bougouin W, Geri G, et al. Is epinephrine during cardiac arrest associated with worse outcomes in resuscitated patients? J Am Coll Cardiol 2014; 64(22): 2360–2367. 14. Fukuda T, Ohashi-Fukuda N, Matsubara T, et al. Effect of prehospital epinephrine on out-of-hospital cardiac arrest: A report from the national out-of-hospital cardiac arrest data registry in Japan, 2011–2012. Eur J Clin Pharmacol 2016; 72(10): 1255–1264. 15. Hayashi Y, Iwami T, Kitamura T, et al. Impact of early intravenous epinephrine administration on outcomes following out-of-hospital cardiac arrest. Circ J 2012; 76(7): 1639–1645. 16. Ewy GA, Bobrow BJ, Chikani V, et al. The time dependent association of adrenaline administration and survival from out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 2015; 96: 180–185. 17. Tanaka H, Takyu H, Sagisaka R, et al. Favorable neurological outcomes by early epinephrine administration within 19 minutes after EMS call for out-of-hospital cardiac arrest patients. Am J Emerg Med 2016; 34(12): 2284–2290. 18. Wenzel V. Vasopressin improves vital organ blood flow after prolonged cardiac arrest with postcountershock pulseless electrical activity in pigs. Crit Care Med 1999; 27(3): 489– 492. 19. Currigan CE. Vasoconstrictor responses to vasopressor agents in human pulmonary and radial arteries: an in vitro study. Anesthesiology 2014; 121(5): 930–6. 20. Stiell IG. Vasopressin vs. epinephrine for inhospital cardiac arrest: a randomised controlled trial. Lancet 2001; 358(9276): 105–109. 21. Callaway CW. Usefulness of vasopressin administered with epinephrine during out-of-
www.praktickelekarenstvi.cz e10 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace -hospital cardiac arrest. Am J Cardiol 2006; 358(9276): 105–109. 22. Goldsmith SR. Baroreceptor-mediated suppression of osmotically stimulated vasopressin in normal humans. J Appl Physiol 1988; 65: 1226–1230. 23. Prengel AW, Lindner KH, Keller A. Cerebral oxygenation during cardiopulmonary resuscitation with epinephrine and vasopressin in pigs. Stroke 1996; 27: 1241–1248. 24. Fox AW, May RE, Mitch WE. Comparison of peptide and nonpeptide receptormediated responses in rat tail artery. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 282–289. 25. Currigan DA, Hughes RJ, Wright CE, Angus JA, Soeding PF. Vasoconstrictor responses to vasopressor agents in human pulmonary and radial arteries: an in vitro study. Anesthesiology 2014; 121: 930–936. 26. den Ouden DT, Meinders AE. Vasopressin: physiology and clinical use in patients with vasodilatory shock: a review. Neth J Med 2005; 63: 4–13. 27. Mulligan KA, McKnite SH, Lindner KH, Lindstrom PJ, Detloff B, Lurie KG. Synergistic effects of vasopressin plus epinephrine during cardiopulmonary resuscitation. Resuscitation 1997; 35: 265–271. 28. Ullian ME. The role of corticosteriods in the regulation of vascular tone. Cardiovasc Res 1999; 41: 55–64. 29. Lindner KH, Strohmenger HU, Ensinger H, Hetzel WD, Ahnefeld FW, Georgieff M. Stress hormone response during and after cardiopulmonary resuscitation. Anesthesiology 1992; 77: 662–668. 30. Wenzel V. A comparison of vasopressin and epinephrine for out-of-hospital cardiopulmonary resuscitation. N Engl J Med 2004; 350(2): 105–113. 31. Turner DW. Vasopressin associated with an increase in return of spontaneous circulation in acidotic cardiopulmonary arrest patients. Ann Pharmacother; 2014; 48(8): 986–991. 32. Roden DM. Antiarrhythmic drugs: from mechanisms to clinical practice. Heart 2000; 84: 339–346. 33. Myerburg RJ, Castellanos A. Therapy for cardiac arrhythmias. In Bonow RO, ed. Braunwalds Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012: 710. 34. Van Herendael H, Dorian P. Amiodarone for the treatment and prevention of ventricular fibrillation and ventricular tachycardia. Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 465–472. 35. Huang J. The effects of acute and chronic amiodarone on activation patterns and defibrillation threshold during ventricular fibrillation in dogs. J Am Coll Cardiol; 2002; 40(2): 375–38336. Kudenchuk PJ. Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl J Med 1999; 341(12): 871–787. 37. Dorian P. Amiodarone as compared with lidocaine for shock-resistant ventricular fibrillation. N Engl J Med; 2002; 346(12): 884–890. 38. Pollak PT, Wee V, Al-Hazmi A, Martin J, Zarnke KB. The use of amiodarone for in-hospital cardiac arrest at two tertiary care centres. Can J Cardiol 2006; 22: 199–202. 39. Rea RS, Kane-Gill SL, Rudis MI, Seybert AL, Oyen LJ, Ou NN, Stauss JL, Kirisci L, Idrees U, Henderson SO. Comparing intravenous amiodarone or lidocaine, or both, outcomes for inpatients with pulseless ventricular arrhythmias. Crit Care Med 2006; 34: 1617–1623. 40. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta-blockers in congestive heart failure. A Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 134: 550. 41. Zhang Q, Li C. Combination of epinephrine with esmolol attenuates postresuscitation myocardial dysfunction in a porcine model of cardiac arrest. PLoS ONE 2013; 8: e82677. 42. Driver BE, Debaty G, Plummer DW, Smith SW. Use of esmolol after failure of standard cardiopulmonary resuscitation to treat patients with refractory ventricular fibrillation. Resuscitation 2014; 85: 1337–1341. 43. Varvarousi G, Stefaniotou A, Varvaroussis D, Xanthos T. Glucocorticoids as an emerging pharmacologic agent for cardiopulmonary resuscitation. Cardiovasc Drugs Ther 2014; 28: 477–488. 44. Smithline H, Rivers E, Appleton T, Nowak R. Corticosteroid supplementation during cardiac arrest in rats. Resuscitation 1993; 25: 257–264. 45. Tavakoli N, Bidari A, Shams Vahdati S. Serum cortisol levels as a predictor of neurologic survival in successfully resuscitated victims of cardiopulmonary arrest. J Cardiovasc Thorac Res 2012; 4: 107–111. 46. Tsai MS, Huang CH, Chang WT. The effect of hydrocortisone on the outcome of out- -of-hospital cardiac arrest patients: a pilot study. Am J Emerg Med 2007; 25: 318–325. 47. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C. Vasopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 310: 270–279. 48. Brown CG, Griffith RF, Neely D, Hobson J, Miller B. The effect of intravenous magnesium administration on aortic, right atrial and coronary perfusion pressures during CPR in swine. Resuscitation 1993; 26: 3–12. 49. Keller PK, Aronson RS. The role of magnesium in cardiac arrhythmias. Prog Cardiovasc Dis 1990; 32: 433–448. 50. Chen F, Lin Q, Chen G. Does intravenous magnesium benefit patients of cardiac arrest? A meta-analysis. Hong Kong J Emerg Med 2012; 19: 103–109. 51. Morton HJ, Thomas ET. Effect of atropine on the heart-rate. Lancet 1958; 2: 1313–131. 52. DeBehnke DJ, Swart GL, Spreng D, Aufderheide TP. Standard and higher doses of atropine in a canine model of pulseless electrical activity. Acad Emerg Med 1995; 2: 1034–1041. 53. Nagao K, Yagi T, Sakamoto T, et al. Atropine sulfate for patients with out-of-hospital car-
www.praktickelekarenstvi.cz e11 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie během kardiopulmonální resuscitace diac arrest due to asystole and pulseless electrical activity. Circ J 2011; 75: 580–588. 54. Marshall RS. Progress in intravenous thrombolytic therapy for acute stroke. JAMA Neurol 2015; 72: 928–934. 55. Solhpour A, Yusuf SW. Fibrinolytic therapy in patients with ST-elevation myocardial infarction. Expert Rev Cardiovasc Ther 2014; 12: 201–215. 56. Marti C, John G. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2015; 36: 605–614. 57. Fischer M, Böttiger BW, Popov-Cenic S, Hossmann KA. Thrombolysis using plasminogen activator and heparin reduces cerebral no-reflow after resuscitation from cardiac arrest: an experimental study in the cat. Intensive Care Med 1996; 22: 1214–1223. 58. Böttiger BW, Bode C, Kern S, Gries A, Gust R, Glätzer R, Bauer H, Motsch J, Martin E. Efficacy and safety of thrombolytic therapy after initially unsuccessful cardiopulmonary resuscitation: a prospective clinical trial. Lancet 2001; 357: 1583–1585. 59. Fatovich DM, Dobb GJ, Clugston RA. A pilot randomised trial of thrombolysis in cardiac arrest (The TICA trial). Resuscitation 2004; 61: 309–313. 60. Abu-Laban RB, Christenson JM, Innes GD, van Beek CA, Wanger KP, McKnight RD, MacPhail IA, Puskaric J, Sadowski RP, Singer J, Schechter MT, Wood VM. Tissue plasminogen activator in cardiac arrest with pulseless electrical activity. N Engl J Med 2002; 346: 1522–1528. 61. Böttiger BW, Arntz HR, Chamberlain DA, Bluhmki E, Belmans A, Danays T, Carli PA, Adgey JA, Bode C, Wenzel V, Chamberlain DA. Thrombolysis during resuscitation for out-of- -hospital cardiac arrest. N Engl J Med 2008; 359: 2651–2662. 62. Bozeman WP, Kleiner DM, Ferguson KL. Empiric Tenecteplase is associated with increased return of spontaneous circulation and short term survival in cardiac arrest patients unresponsive to standard interventions. Resuscitation 2006; 69: 399–406. 63. Kraut JA, Madias NE. Metabolic acidosis: pathophysiology, diagnosis and management. Nat Rev Nephrol 2010; 6: 274–285. 64. Federiuk CS, Sanders AB, Kern KB, Nelson J, Ewy GA. The effect of bicarbonate on resuscitation from cardiac arrest. Ann Emerg Med 1991; 20: 1173–1177. 65. Dybvik T, Strand T, Steen PA. Buffer therapy during out-of-hospital cardiopulmonary resuscitation. Resuscitation 1995; 29: 89–95. 66. Weng YM, Wu SH, Li WC, Kuo CW, Chen SY, Chen JC. The effects of sodium bicarbonate during prolonged cardiopulmonary resuscitation. Am J Emerg Med 2013; 31: 562–565. 67. Raymond TT, Zaritsky AL, Nadkarni V, Bembea M, Fink E, Gaies MG, Guerguerian AM, Parshuram C, Knight L, Kleinman M, Laussen PC, Schexnayder SM, Sutton R, Topjian AA. Sodium bicarbonate use during in-hospital pediatric pulseless cardiac arrest – a report from the American Heart Association Get With The Guidelines((R))-Resuscitation. Resuscitation 2015; 89: 106–113. 68. Olasveengen TM, Sunde K, Brunborg C, Thowsen J, Steen PA, Wik L. Intravenous drug administration during out-of-hospital cardiac arrest: a randomized trial. JAMA. 2009.
www.praktickelekarenstvi.cz e12 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Analgetika v neurologii, jejich specifika a nežádoucí účinky Analgetika v neurologii, jejich specifika a nežádoucí účinky Dana Halbichová Centrum bolesti VFN Praha, KARIM a neurologická ambulance, Praha S analgetiky máme každý bohaté profesní i osobní zkušenosti. Cílem článku je proto jen poukázat na specifika, výhody, rizika a interakce zástupců jednotlivých skupin. Nelze obsáhnout kompletní souhrn, některá z nich nejsou u nás ani registrována (flupirtin, nefopam). Nově je od r. 2020 v naší republice schválen k léčbě silné bolesti, neovlivnitelné nenarkotickými analgetiky, metadon. Koanalgetika jsou zmíněna jen okrajově, přestože jsou neodmyslitelnou součástí léčby neuropatické a chronické bolesti. Podrobnější pojednání o jejich působení by pravděpodobně zabralo celý další článek. Léčba závisí na typu a charakteru bolesti, jiný postup volíme u chronické, akutní, neuropatické nebo onkologické bolesti. Chronická bolest je častější u žen a výrazně stoupá nad 65 let. Klíčová slova: analgetika, chronická bolest, interakce, nežádoucí účinky. Analgesics in neurology, their specific fealures and adverse effects Each one of us has a lot of experience with pain management and painkillers, both professional and personal. The goal of this article is therefore to only point out what the specifics, advantages, risks and interactions of the representatives of individual groups are. It is not possible to encompass a complete summary of those – some of them are even not registered in the Czech Republic (flupirtine, nefopam) for pain management. In our country, methadon is a newly approved drug for the treatment of severe pain which cannot be influenced by non-narcotic painkillers. Co-analgetics are mentioned only peripherally, despite the fact that they are an inseparable part of neuropatic and chronic pain KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY: MUDr. Dana Halbichová, dana.halbichova@vfn.cz Centrum bolesti VFN Praha, KARIM a neurologická ambulance, U Nemocnice 2, 120 00 Praha 8 Převzato z: Neurol. praxi. 2022;23(1):76-83 Článek přijat redakcí: 18. 9. 2021 Článek přijat k publikaci: 26. 11. 2021
www.praktickelekarenstvi.cz e13 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Analgetika v neurologii, jejich specifika a nežádoucí účinky treatment. A more detailed discussion of their effect would probably make for a new article. Therapy depends on the type and nature of pain; we choose a different one with chronic, acute, neuropathic or oncologic pain. Chronic pain is more frequent in women and increases rapidly with ages 65 and more. Key words: painkillers, chronic pain, inetrakctions, adverse effects. Úvod Údaje o počtu pacientů léčených pro chronickou bolest se různí. V USA statistiky uvádějí, že cca 50mil. pacientů má zkušenost s chronickou bolestí, což odpovídá 8–40% populace; v průměru 20%, tj. více než 1 z 5 pacientů, trpí nebo trpěl chronickou bolestí (Dalhamer, Lucas et Zelaya, 2018). Stejně je tomu v zemích s vyspělým zdravotnictvím, kde chronickou bolestí trpí nebo trpělo 20% pacientů. Nejméně se jich pak vyskytuje v Izraeli, konkrétně 19%, nejvíce v Itálii, Norsku a Polsku 26%. V České republice je toto číslo rovněž kolem 20% (Léčba bolesti {online}. 2015-11-26); dostupné také na www: https://www.prolekare.cz/akreditovane-kurzy/lecba-bolesti-45/ lecba_bolesti-42). Zajímavé je pozorování, kdy více je pacientů ve skupině s nižším vzděláním a nižšími příjmy a současně je léčba hrazena z veřejného zdravotního pojištění. Bolest je definována podle Mezinárodní asociace pro studium bolesti (The International Association for the Study of Pain IASP) jako nepříjemný smyslový a emocionální zážitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně organismu nebo podobná té, která je se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně spojena. Je vždy subjektivní a ovlivňována celou řadou různých faktorů, jako například sociální postavení, rodinné zázemí, komorbidity, pohlaví, věk, etnikum i genetická dispozice. Dělí se podle délky trvání na akutní a chronickou, ta by měla trvat déle než 3–6 měsíců. Každá má jinou funkci a jiné doprovodné příznaky, rovněž volíme jinou strategii léčby. Akutní bolest vzniká stimulací nociceptorů, a její interpretací v centrálním nervovém systému, emoční složka je zodpovědná za úzkost, strach a podobné pocity, které ve většině případů bolest provázejí. Léčba slouží k odstranění základní příčiny. Ve velkém procentu případů bývá dostatečná monoterapie, případně kombinace dvou různých preparátů po omezenou dobu několika dnů až týdnů. Doporučený postup je dle analgetického žebříčku Světové zdravotnické organizace step down, tzn. od vyšších, ale tolerovaných dávek pacientem, k nižším při ústupu bolesti. U chronické bolesti se jedná již o celý soubor příznaků, na kterém se podílí složité patofyziologické mechanismy. Je způsobena nejen bolestivou nebo potenciálně bolestivou stimulací, současně se uplatňuje i mnoho dalších složek, neuroplasticita, senzitizace, hyperalgezie, paměť a emoce. Z tohoto důvodu je ve většině případu nedostatečná monoterapie, je nutná kombinace více přípravků z různých indikačních skupin, ale i multidisciplinární přístup specialistů v daném oboru, algeziologů, anesteziologů, fyzioteraputů, psychologů apod. V léčbě se rovněž využívá analgetický žebříček WHO, ale postupujeme směrem vzhůru, step up opět dle tolerance pacienta. Při nedostatečném
www.praktickelekarenstvi.cz e14 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Analgetika v neurologii, jejich specifika a nežádoucí účinky účinku monoterapie, volíme koanalgetikum, případně pomocné léčivo. Pokud bolest není dostatečně tlumena, přecházíme do druhého stupně s přidáním slabého opioidu. U silných, nereagujících bolestí pak pokračujeme na silné opioidy, případně v kombinaci s neopioidními analgetiky a koanalgetiky. Podle místa postižení rozlišujeme bolest somatickou, tj. nociceptivní, neuropatickou a nociplastickou. Poslední jmenovaný typ je nově definovaná bolest, která vzniká změnou nocicepce, a to i bez jasného důkazu skutečného nebo hrozícího poškození tkáně, které způsobuje aktivaci periferních nociceptorů, nebo i bez důkazu o nemoci nebo lézi somatosenzorického nervového systému způsobujícího bolest (bolest zad bez jasného klinického korelátu, fibromyalgie). Zvláštní podskupinu tvoří viscerální a přenesená bolest. Onkologická bolest pak tvoří jinou podkapitolu, zahrnuje téměř všechny druhy bolesti. Ke každému typu bolesti je třeba zaujmout jiný postoj a volit jiná analgetika, ale to není předmětem tohoto článku. K dispozici máme nepřeberné množství medikamentů, jak neopioidních, tak opioidů, slabých i silných a koanalgetik. Pomocná léčiva slouží k odstranění nežádoucích účinků této terapie, antiulceróza u NSA, antiemetika při nevolnosti u opioidů, laxativa při medikaci, zejména opioidy, indukované obstipaci. Přesto je u mnohých pacientů obtížné, někdy až nemožné, dosáhnout dostatečné úlevy. Přibližně u jedné čtvrtiny pacientů není bolest dostatečně léčena nebo se ji nedaří uspokojivě snížit. Větší podíl takových nemocných je u seniorů a malých dětí. Starší pacienti mají obvykle méně vyjádřenou emoční složku bolesti, naopak děti ji nedokáží přesněji popsat. Nesteroidní antirevmatika (NSA) V léčbě akutní bolesti patří NSA mezi nejúčinnější analgetika. Při zachování kontraindikací, doporučeného dávkování a lékových interakcí jsou relativně bezpečná. Analgetický účinek spočívá v inhibici enzymu cyklooxygenázy (COX). Objevil ji anglický lékař Sir John Robert Vane v r. 1971 a za popis mechanismu účinku tohoto enzymu obdržel v r. 1982 Nobelovu cenu. Účastní se kaskády syntézy prostaglandinů, prostacyclinů a tromboxanu přeměnou z kyseliny arachidonové, která vzniká štěpením buněčných membrán. Inhibicí cyklooxygenáz a tím vyřazením protektivních účinků konečných produktů, jsou dány i jejich nežádoucí účinky (gastrotoxicita, retence tekutin, kardiální a renální selhání, ovlivnění hemokoagulace). Při inhibici COX dochází k degradaci kyseliny arachidonové převážně cestou lipooxygenázy a jsou ve vyšší míře produkovány leukotrienty. Jejich působením dochází k bronchospasmu, a tím k indukci a zhoršení astmatu. Tak se vysvětluje zhoršení dechových potíží po NSA u predisponovaných osob. Podle afinity k isoenzymům COX 1 (konstitutivní forma) a 2 (inducibilní forma) se dělí na: neselektivní, preferenční a selektivní. Mezi neselektivní patří: piroxicam, ibuprofen, diclofenac, aceclofenac, indometacin, naproxen. V současné době mají nezastupitelnou úlohu. Některá z nich lze koupit bez předpisu, proto jsou stále na prvnímmístě. Nejužívanější jsou ibuprofen a diclofenac. Patří mezi nejúčinnější nesteroidní analgetika na akutní bolest. Aceclofenac lze u chronické bolesti dle SPC podávat u symptomatické léčby bolesti a zánětu u osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy i v chronické medikaci, nejlépe v redukované formě, tj. 100mg.
www.praktickelekarenstvi.cz e15 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Analgetika v neurologii, jejich specifika a nežádoucí účinky Nejstarším zástupcem neselektivních antirevmatik je kyselina acetylsalicylová. Hippokrates a staří Řekové využívali kyselinu salicylovou obsaženou ve vrbové kůře k tlumení bolesti a snížení teploty. Salicin (latinsky vrba-salix) izoloval až v r. 1828 německý farmakolog Johann Andreas Buchner, ale pro závažné nežádoucí účinky bylo její využití omezené. Esterifikací fenolické skupiny kyseliny salicylové syntetizoval německý chemik Felix Hoffmann r. 1897 kyselinu acetylsalicylovou (ASA) a od r. 1899 na ni získala patent firma Bayer Aspirin a vyrábí jej do současnosti. Výroba se pohybuje kolem 40 000 tun ročně. V dnešní době se k léčbě bolesti využívá výjimečně, například její derivát natrium salicylicum v infuzní terapii. Druhou skupinu tvoří preferenční nesteroidní antiflogistika, která inhibují převážně inducibilní formu COX 2. Ta je aktivována prozánětlivými mediátory (interleukiny 1, 2, TNF alfa) při tkáňovém poškození, zánětu, bolesti, nádoru apod. Do této skupiny u nás registrovaných patří meloxicam a nimesulid. Meloxicam je možné podávat i u chronické bolesti dle SPC v redukované dávce 7,5mg. U nimesulidu je v SPC doporučeno podávání po omezenou dobu maximálně 15 dní. COX 2 inhibitory mají nižší gastrotoxicitu i méně ovlivňují hemokoagulaci. Ostatní nežádoucí účinky jsou podobné, tj. dekompenzace hypertenze pro retenci tekutin a interakci s antihypertenzivy, zhoršení ischemické choroby srdeční, které může vést vzácně až ke kardiálnímu selhání, oligurii a výjimečně k renálnímu selhání. Poslední a nejnovější skupinu tvoří selektivní, neboli specifické nesteroidy, inhibující COX 2, tzv. koxiby. V České republice jsou v současnosti dostupné celekoxib, etorikoxib, parekoxib. Rofekoxib a valdekoxib u nás nejsou registrované. Jejich preskripce je omezena na ortopedy a revmatology jako lék druhé volby. O této skupině bylo již mnoho publikováno v souvislosti s pravděpodobností vyššího rizika závažného kardiálního selhání a tromboembolických příhod. Proto byla jejich účinnost přehodnocena Evropskou lékovou komisí (EMA) v r. 2004 se závěrem, že u celecoxibu a rofecoxibu ve srovnání s diclofenacem a naproxenem existuje riziko zvýšeného výskytu infarktu myokardu; u etorikoxibu, parekoxibu a valdekoxibu není dostatek informací. Ve srovnání s neselektivními NSA jsou mírně šetrnější ke gastrointestinálnímu traktu (GIT), původně se ale předpokládala výrazně nižší gastrointestinální toxicita. Rovněž se ukazovalo i méně významné ovlivnění hemokoagulace. Ovšem shrnutí současných poznatků o koxibech přináší MUDr. Martin Hála, Ph.D., ve článku „Koxiby po 15 letech: jsme již schopni přiznat chyby?“ (https://www.akutne.cz/res/publikace/koxiby2019) s výsledky rozsáhlých klinických studií, které jsou odlišné. Výsledky těchto studií celkově s desítkami tisíc pacientů jsou jiné než ty, ze kterých v závěrečné zprávě vycházela EMA a SÚKL i FDA (Americké lékové agentury) z roku 2004. Z výsledků vyplývá, že riziko výskytu závažných kardiovaskulárních a tromboembolických příhod je zcela shodné s klasickými NSA, naopak je dvoj- až trojnásobně menší riziko nežádoucích krvácivých komplikací gastrointestinálního traktu oproti preferenčním a neselektivnímNSA. Ve studiích, kde byl hodnocen koxib ve srovnání s placebem (Efficacy and safety of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery apod.), byl ve skupině koxibů pozorován vyšší výskyt supraventrikulární tachykardie a hypotenze, ve skupině placeba vyšší výskyt bronchospasmu, horečky, pleurálního výpotku a prosté tachykardie. Četnost nežádoucích kardiovaskulárních a tromboembolických příhod byla nepatrně zvýšená oproti placebu – 0,8%.
www.praktickelekarenstvi.cz e16 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Analgetika v neurologii, jejich specifika a nežádoucí účinky Účinnost NSA na akutní bolest podle Oxfordské ligy analgetik se pohybuje v rozmezí od NNT (Number needed to treat = poměrné číslo, které udává, kolik pacientů je třeba léčit, aby se intenzita bolesti snížila alespoň o 50%) 1,6 pro etorikoxib; 1,7 pro ibuprofen; 1,8 pro diclofenac a 1,9–2,1 pro naproxen a celekoxib. Což je spolu s metamizolem (NNT 1,7) nejúčinnější skupina analgetik. Jen pro srovnání: morfin a oxycodon mají NNT v rozmezí 2,3–3,6 v závislosti na podané dávce. Čím nižší je poměrné číslo, tím vyšší je účinnost analgetika. Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky léčby NSA patří na prvnímmístě krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT). Riziko stoupá u pacientů nad 65 let, u oslabených a imunosuprimovaných osob, při současném podávání kortikoidů, antikoagulancií, blokátorů zpětného vychytávání serotoninu, u kachektických a hypalbuminemických nemocných. Hlavní příčinou je blokáda syntézy prostaglandinů skupiny E (Pg), zejména PgE 2, které působí protektivně v gastroitestinálním traktu. U perorálního nebo rektálního podání hraje roli i přímá toxicita. Jako prevence při dlouhodobějším užívání jsou vhodné inhibitory protonové pumpy nebo analog PgE2 misoprostol. Výhodou zejména u delšího podávání je užití preferenčních a selektivních COX 2 inhibitorů, relativně šetrný ke GIT z neselektivních inhibitorů je ibuprofen. Poměrně často dochází k dekompenzaci hypertenze vlivem COX inhibitorů. Ta je rovněž částečně důsledkem blokády syntézy prostaglandinů, zejména PGI2 a PGE2, které ovlivňují zpětnou resorpci vody a minerálů, a tak může dojít k retenci tekutin, oligurii a vasokonstrikci. Významnou roli hraje i přímá interakce a snížení účinku antihypertenziv, zejména se skupinou inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a beta-blokátorů v důsledku kompetitivního metabolismu (převážně cestou isoenzymů cytochromu-CYP P 450). Naopak vzácné je po NSA srdeční selhání. Vlivem jejich působení dochází ke snížení minutového srdečního objemu, srdeční frekvence, retenci tekutin a snížení prokrvení srdečního svalu. Riziko stoupá s věkem, u starších pacientů nad 65 let může být 1,75–2× vyšší. Rovněž je nutné zmínit závažné interakce nesteroidních antirevmatik s warfarinem, zejména neselektivních. Mechanismus spočívá jednak ve vytěsnění z vazby na albumin, a tím zvýšení volných frakcí warfarinu, přímým ovlivněním hemokoagulace NSA a inhibicí hepatálního metabolismu warfarinu. Tato kombinace potencuje i riziko krvácení z gastointestinálního traktu, stejně jako například kombinace NSA s blokátory zpětného vychytávání serotoninu. U NSA výsledek i vedlejší účinky jsou dány poměrem inhibice COX 1, 2, a tím snížení tvorby mediátorů zánětu a bolesti. Obecně pro nesteroidní antirevmatika platí, že nežádoucí účinky jsou poměrně vzácné, ale nad 65 let je riziko zvýšené a stoupá významně s věkem. V naší republice je léčeno NSA ročně přibližně 500–600 000 pacientů, z toho přibližně 6 300–7 500 má závažné komplikace léčby, tj. krvácení do gastrointestinálního traktu, akutní selhání ledvin, srdeční selhání a významnou dekompenzaci hypertenze. Mortalita se pohybuje kolem 10%. V USA je léčených až 20mil., ročně umírá přibližně 16 500 osob v souvislosti s komplikacemi léčby NSA, ve Velké Británii cca 1 600 osob. Riziko úmrtí u pacientů léčených NSA je pravděpodobně 4× vyšší než u pacientů s jinou analgetickou medikací. Proto WHO doporučuje u seniorů nad 65 let jako 1. volbu paracetamol v analgetických dávkách 650–1 000mg po omezenou dobu, max. 10 dní do 4g/D, metamizol, nebo opioidy podle závažnosti bolesti.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=