AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Eliminační poločas není jen farmakologický profil Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu NEMOCNIČNÍ LÉKÁRENSTVÍ Teofylin – skrytá nebezpečí Fyzikálně-chemické vlastnosti kolistinu a jejich dopady do klinické praxe www.solen.cz | www.praktickelekarenstvi.cz | ISSN 1801-2434 | Ročník 18 | 2022 Praktické lékárenství 2022 Časopis je vydáván ve spolupráci s Českou farmaceutickou společností ČLS JEP
PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ e2 OBSAH www.praktickelekarenstvi.cz …co v tištěném časopisu nenajdete bonusové články abstrakta z kongresů celé prezentace… …a co papír neumí videa z kongresů vyhledávání v článcích odkazy na web… V dalších číslech… SLOVO ÚVODEM Vážení a milí čtenáři, opět jsme pro vás připravili rozšířenou elektronickou verzi časopisu Praktické lékárenství. Doplňuje tištěnou verzi – nabízí vám další články. Pěkné čtení vám přeje redakce časopisu Praktické lékárenství Obsah AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE e4 Ondřej Strýček, Jitka Kočvarová Eliminační poločas není jen farmakologický profil e11 Pavlína Piťhová Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu NEMOCNIČNÍ LÉKÁRENSTVÍ e20 Pavel Čermák, Josef Švéda, Jan Dvořák Teofylin – skrytá nebezpečí e27 Jitka Rychlíčková, Vendula Kubíčková Fyzikálně-chemické vlastnosti kolistinu a jejich dopady do klinické praxe
INFORMACE O ČASOPISE Praktické lékárenství Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc IČ: 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel.: 582397407, fax: 582396099, www.solen.cz Odpovědná redaktorka: Mgr. Kateřina Dostálová, dostalova@solen.cz, tel. 582330438 Grafická úprava a sazba: DTP Solen, Michal Bajnok, bajnok@solen.cz Obchodní oddělení: Mgr. Martin Jíša, jisa@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: 734567855 Předplatné: Cena předplatného za 4 čísla na rok 2022 je 560Kč. Časopis můžete objednat: na www.solen.cz, e-mailem: predplatne@solen.cz, telefonem: 585204335 nebo faxem: 582396099 Registrace MK ČR pod číslem E 15880. ISSN 1801-2434 (print) ISSN 1803-5329 (online) Časopis je indexován v: Bibliographia Medica Čechoslovaca a v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR. Citační zkratka: Prakt. lékáren. Všechny publikované články procházejí recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předseda redakční rady: PharmDr. Pavel Grodza Redakční rada: PharmDr. Jan Babica, Ph.D. prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D., PharmDr. Martina Lisá, Ph.D., MBA doc. PharmDr. Josef Malý, Ph.D., Mgr. Jana Martinásková, PharmDr. Petra Matoulková, Ph.D., doc. MUDr. Jiří Nečas, CSc., PharmDr. Zbyněk Sklenář, Ph.D., MBA, prof. MUDr. Pavel Trávník, DrSc., doc. PharmDr. Lenka Tůmová, CSc., doc. PharmDr. Barbora Vraníková, Ph.D. PharmDr. Marie Zajícová Poradní sbor: prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc., doc. RNDr. Jaroslav Dušek, CSc., prof. RNDr. Jozef Csöllei, CSc., RNDr. Jana Kotlářová, Ph.D., prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., RNDr. Věra Myslivcová, doc. RNDr. Jiří Portych, CSc., prof. RNDr. Eva Kvasničková, CSc., doc. RNDr. Josef Kolář, CSc., PharmDr. Vítězslava Fričová Ročník 18, 2022, číslo 4e, vychází 4× ročně Časopis je vydáván ve spolupráci s Českou farmaceutickou společností ČLS JEP
www.praktickelekarenstvi.cz e4 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Eliminační poločas není jen farmakologický profil Eliminační poločas není jen farmakologický profil MUDr. Ondřej Strýček, Ph.D.1,2, MUDr. Jitka Kočvarová1 1Centrum pro epilepsie Brno, I. neurologická klinika FN u sv. Anny a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno 2Středoevropský technologický institut – CEITEC, Brno Při výběru optimálního léčiva se zaměřujeme na několik klíčových charakteristik léku. Farmakokinetický profil je většinou při tomto výběru tím méně podstatným faktorem. Cílem následujícího sdělení je srozumitelně vysvětlit, proč bychom měli věnovat pozornost eliminačnímu poločasu jako důležitému farmakokinetickému údaji. Dále chceme poukázat, jakou roli hraje u protizáchvatových léčivých přípravků, u kterých je stabilita plazmatických hladin léku klíčová. Klíčová slova: eliminační poločas, protizáchvatové léčivé přípravky, epilepsie. Elimination half‑life is not just a pharmacological profile When choosing the optimal drug, we focus on several key characteristics of the drug. The drug pharmacokinetic profile is usually a less significant factor in this choice. The aim of the following article is to clearly explain why we should pay particular attention to the elimination half-life as an important pharmacokinetic parameter. We also want to point out its role in anti-seizure medication, for which the stability of plasma drug levels is essential. Key words: elimination half‑life, anti‑seizure medication, epilepsy. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: MUDr. Ondřej Strýček, Ph.D., ondrej.strycek@fnusa.cz Centrum pro epilepsie Brno, I. neurologická klinika FN u sv. Anny a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity Pekařská 53, 656 91 Brno Převzato z: Neurol. praxi. 2022; 23(3): 227–230 Článek přijat redakcí: 10. 4. 2022 Článek přijat k publikaci: 30. 5. 2022
www.praktickelekarenstvi.cz e5 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Eliminační poločas není jen farmakologický profil Protizáchvatové léčivé přípravky (anti‑seizure medication – ASM) se používají v léčbě epilepsie. Jejich počet neustále narůstá a můžeme tak vybírat z celé plejády možností. Jelikož je až u poloviny pacientů dosa‑ ženo bezzáchvatovosti při užívání prvního zvoleného léku, měli bychom vždy právě iniciální lék vybírat velmi pečlivě (Kwan et Brodie, 2000). Bude totiž pravděpodobně lékem, který bude velká část pacientů užívat vel‑ mi dlouho (možná až do konce života). Při výběru optimálního ASM je třeba se zaměřit především na typ epilepsie (záchvatů), charakteristiky pacienta (věk, pohlaví, komorbidity a již užívaná léčiva) a poté na možné nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou typickou farmakodynamickou vlastností. Farmakodynamika se zabývá účinkem léků na organismus. Nicméně existuje i velmi důležitá farmakokinetika, která nás informuje o osudu léčiva v organismu (zjednodušeně – co udělá organismus s lékem). Farmakokinetické údaje by neměly být při výběru léčiva opomenuty. Se znalostí farmakokinetiky jsme schopni predikovat koncentraci léku v krvi v závislosti na dávce, intervalu mezi dávkami a na formě (perorálním či intravenózním) podání. Farmakokinetických údajů, kterých k tomu využíváme, je hned několik. Zvláštní význammá pro lékaře eliminační poločas, neboli biologický polo‑ čas eliminace, označovaný symbolem t1/2. Pokud bychom si měli u ASM pamatovat jeden farmakokinetický parametr, měl by to být, alespoň orien‑ tačně, právě t1/2. Eliminační poločas je podle definice čas, za který klesne koncentrace látky na polovinu (v tzv. lineární kinetice a po jedné dávce). Znalost eliminačního poločasu nám dává na počátku léčby představu o tom, za jak dlouho dosáhneme rovnovážného stavu (steady state). To znamená setrvalé hladiny léku, jehož koncentrace v plazmě již výrazněji nestoupá ani neklesá, ale osciluje kolem určité hodnoty (cílem je hodnota terapeutická). V tomto období lze teprve zhodnotit léčebný efekt léčiva. Hned v úvodu je třeba zdůraznit, že terapeutická dávka ASM se u daného pacienta neřídí naměřenou koncentrací léčiva v plazmě, ale jeho klinickou účinností. Každý pacient má tak své individuální terapeutické rozmezí, které se může od arbitrárního lišit. Zásadní je vždy dosažení kompenzace epilepsie a nikoliv dosažení určité koncentrace v plazmě. Typicky to platí především pro „novější“ ASM (např. i levetiracetam – LEV, lamotrigin – LTG, zonisamid – ZNS aj.), u kterých je výrazná variabilita mezi klinickým efektem a plazmatickou koncentrací (Aícua‑Rapún et al., 2020). Malá korelace mezi klinickou účinností a hladinou v plazmě je i u některých starších ASM, třeba u valproátu (VPA). U něj je zásadní monitorace z hlediska možné toxicity. U některých ASM (např. perampanel – PER) není ani terapeutické rozmezí validně stanovitelné, a proto není jejich monitorování ani doporučeno (až na specifické případy jako třeba ověření užívání léčiv apod.) (Steinhoff et al., 2019). U jiných ASM (např. u fenytoinu – PHT) naopak ale klinická účinnost dobře koreluje s všeobecně stanoveným terapeutickým rozmezím. Za te‑ rapeutický (či toxický) efekt je vždy odpovědná volná frakce léku v plazmě (tj. nenavázaná na bílkoviny). Proto bychomměli monitorovat právě tuto. Pokud máme k dispozici jen celkovou koncentraci, je nutné volnou frakci vypočítat z celkové hladiny léku a hladiny albuminu. Následující příklady se týkají léčiv s tzv. lineární kinetikou (neboli s kinetikou prvního řádu). Při ní je rychlost eliminace léčiva úměrně závislá na jeho dávce a tedy kon‑ centraci v plazmě (při narůstající koncentraci léčiva roste úměrně rychlost jeho eliminace a naopak). Tato lineární kinetika se týká většiny léků a tedy i většiny ASM, kromě PHT a částečně i VPA, karbamazepinu (CBZ) a gab‑ apentinu. Ty podléhají nelineární farmakokinetice (kinetice nultého řádu), při níž je rychlost eliminace konstantní a nezávislá na koncentraci léku
www.praktickelekarenstvi.cz e6 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Eliminační poločas není jen farmakologický profil v plazmě. Dosažení rovnovážného stavu u léku s lineární kinetikou lze odvodit z t1/2. Zjednodušeně k němu dochází zhruba za dobu jeho 5ná‑ sobku, tzn. v čase 5× t1/2 (přesněji v tomto čase dosáhneme 97% hladiny stavu rovnovážného, což pro účely zjednodušení považujeme za náš cíl). Například pokud začneme léčbu ASM s t1/2 8 hodin, bude rovnováž‑ ného stavu při dané dávce léku (optimální koncentrace) dosaženo za asi 2 dny (40 hodin). Pokud si ale vybereme lék s t1/2 100 hodin, bude této optimální koncentrace dosaženo až téměř za 3 týdny (500 hodin). Modelový příklad nárůstu koncentrace a fluktuace hladin léku s krát‑ kým a dlouhým t1/2 je zobrazen na obrázku 1. V případě nutnosti rychlej‑ šího dosažení optimálních léčebných hladin (např. u pacienta s vysokým počtem záchvatů, u něhož je cílem rychlá kompenzace) bychom proto neměli používat léčiva s dlouhým t1/2. Analogie platí pro eliminaci léčiva. Za dobu t1/2 sice poklesne hladina léčiva na polovinu, ale téměř plného vyloučení (v tomto případě přesně z 97 %) dosáhneme v čase rovném 5násobku t1/2. ASM s krátkým t1/2 se bude vylučovat nepoměrně kratší dobu než to s dlouhým, jehož kompletní vyloučení může trvat i týdny. To ale přináší nesporné výhody právě v léčbě epilepsie. Eliminační poločasy jednotlivých ASM jsou uvedeny v Tab. 1. První výhodou dlouhého t1/2 je dávkování léčiv. Léčiva s dlouhým t1/2 se podávají jednou denně, léčiva s krátkým naopak vícekrát denně. To přináší komfort pro pacienta a zvyšuje se tím i jeho compliance s léčbou (Claxton et al., 2001). Proto se mnohé léky s původně krátkým poločasem pomocí farmaceutických výrobních postupů připravují ve formách s pro‑ dlouženým účinkem (extended release – ER). V této souvislosti je nutné upozornit na dvě skutečnosti. Úpravou léku na formu ER se mění přede‑ vším jeho absorpce, ale nemění se významně jeho t1/2. Jinými slovy tento Tab. 1. Eliminační poločasy jednotlivých protizáchvatových léčivých přípravků ASM t1/2 ASM s krátkým t1/2 brivaracetam 7–8 gabapentin 5–9 lakosamid 13 levetiracetam 6–8 pregabalin 5–7 primidon 7–22 rufinamid 8–12 stiripentol 4,5–13 tiagabin 7–9 valproát 12–16 vigabatrin 5–8 eslikarbazepin 20–24 ASM s dlouhým t1/2 etosukcimid 40–60 fenobarbital 70–140 fenytoin 30–100 karbamazepin 10–56* klobazam 30– 48 klonazepam 17–56 lamotrigin 15–35 perampanel 66–110 topiramát 20–30
www.praktickelekarenstvi.cz e7 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Eliminační poločas není jen farmakologický profil lék se předevšímpomalu a postupně vstřebává, což prodlužuje jeho nástup účinku. Jeho eliminace z těla, po tom co je vstřebán a rozdistribuován, zůstává stejně rychlá. Dále je logické, že tyto lékové formy nelze drtit ani půlit, protože by tak svůj prodloužený účinek ztratily. Ještě je třeba zmínit, že nejčastěji se pod pojmem eliminační poločas udává tzv. terminální eli‑ minační poločas (ten se udává v souhrnu údajů o přípravku). Může však být zavádějící u léků s komplexnější absorpcí a distribucí v těle (typicky léky ER nebo topiramát – TPM). U nich je třeba brát v potaz především tzv. efektivní eliminační poločas, který se od terminálního může lišit. Ne vždy koreluje t1/2 s nutným počtem dávek. Například u LEV t1/2 = 8 hodin bychom předpokládali nutnost podávat jej více 3× denně. Není tomu tak, díky vlastnostem LEV, jehož délka účinnosti převyšuje eliminační poločas, a proto jej můžeme podávat 2× denně (Patsalos, 2000). Naopak třeba TPM má sice poměrně dlouhý terminální t1/2 (nad 20 hodin), ale je podáván rozděleně ve dvou dávkách. Při podávání jednou denně totiž významně kolísají jeho hladiny. Stejně to platí pro PHT či pro benzodia‑ zepiny s dlouhým t1/2 (např. klobazam). U těchto je rozdělení do dílčích dávek nutné právě kvůli minimalizaci fluktuací koncentrace a z toho plynoucích výrazných nežádoucích účinků. Etosukcimid (ETX) má taktéž dlouhý poločas a jeho koncentrace při podávání jednou denně proto nekolísají. Podáván je však rozděleně do dvou či tří dávek pro minimalizaci nežádoucích gastrointestinálních účinků (Dooley et al., 1990). Překvapivě jsou ale neracionálně některé léky s velmi dlouhým t1/2 (např. ZNS) často předepisovány rozděleně do dvou dávek např. z obavy před možnými ne‑ Tab. 1. Eliminační poločasy jednotlivých protizáchvatových léčivých příprav‑ ků – pokračování zonisamid 50–70 ASM s dlouhým t1/2 Vybrané protizáchvatové léčivé přípravky rozdělené podle eliminačního poločasu na s krátkým (průměrně do 20 hodin) a dlouhým (průměrně nad 20 hodin). V rámci těchto dvou skupin jsou léky seřazeny abecedně. Zpracováno podle Patsalos a St. Louis (2018) a Gidal et al. (2021). t1/2 – eliminační poločas, ASM – anti‑seizure medication – protizáchvatové léčivé pří‑ pravky, *eliminační poločas léku klesá při opakovanémužívání. Toxická koncentrace čas Terapeutická koncentrace Subterapeutická koncentrace Koncentrace v plazmě Obr. 1. Model plazmatických koncentrací léčiv Model plazmatických koncentrací léčiv léku s krátkým a dlouhým eliminačním polo‑ časem. Červeně je znázorněn lék s krátkým a modře lék s dlouhým (dvojnásobným) eli‑ minačním poločasem. Svislé šipky nad obrázkem označují prvních šest dávek léku, kte‑ ré tak ohraničují 5násobek eliminačního poločasu léku, kdy je dosaženo rovnovážné‑ ho stavu. Patrný je rozdíl mezi rychlostí dosažení rovnovážného stavu a dále mezi fluk‑ tuacemi hladin jednotlivých léků. t1/2 – eliminační poločas. Zpracováno volně podle Southwood et al., 2018.
www.praktickelekarenstvi.cz e8 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Eliminační poločas není jen farmakologický profil žádoucími účinky. Díky dlouhému t1/2 a malým fluktuacím hladin je však lze bezpečně užívat jednou denně. Vzhledem k poměrně dlouhému t1/2 lze podávat jednou denně i např. LTG, ale u něj je vyšší pravděpodobnost nežádoucích fluktuací hladin než např. u zmíněného ZNS. Vhodné je, aby frekvence podávání léčiv během dne byla individualizovaná. Ne vždy je třeba dodržovat rigidní dávkovací schéma (například po 12 hodinách přes‑ ně), ale může být výhodnější některou z dávek posunout časově dopředu či dozadu (například podle spánkového režimu pacienta či nejčastější doby výskytu záchvatů). Druhá výhoda léčiv s dlouhým t1/2 se týká event. vynechání dávky léku. Pokud pacient vynechá (např. zapomene užít) jednu dávku léku s dlouhým t1/2, jeho plazmatická koncentrace klesne minimálně a kli‑ nický dopad bude zanedbatelný. U některých léků s velmi dlouhým t1/2 (např. PER) je dokonce v případě opomenutí dávky (a uplynutí určité doby od času obvyklého užití) doporučeno pokračovat až v dávce následný den a neužívat lék hned, jak je to možné. Pokud ale vynecháme dávku léčiva s krátkým t1/2 (např. 8 h), může klesnout jeho plazmatická koncentrace do té míry, že se projeví průlomovým záchvatem. U těchto léků platí, že pokud pacient lék zapomene užít, má to udělat hned, jak si na vynecha‑ nou dávku vzpomene. Analogie platí v případě příliš vysoké koncentrace léku, kdy chceme odhadnout, na jak dlouho je třeba dávku vynechat, aby hladina léku kles‑ la do optimálních hodnot. V případě s dlouhým t1/2 to může být velmi dlouhá doba. Vše lze jednoduchým (logaritmickým) vzorcem spočítat, ale pro představu stačí následující příklady. Pokud je u užívaného léku s t1/2 = 100 hodin (např. PER) jeho kon‑ centrace v plazmě překročena 1,5násobně, můžeme čekat 57 hodin, než klesne hladina na optimální úroveň, a teprve poté zahájit opětovné po‑ dávání. V případě léku s t1/2 = 8 hodin (např. LEV) to bude ale jen zhruba 4,5 hodiny. Zásadní znalostí je, které faktory mohou t1/2 ovlivnit. Jedná se přede‑ vším o jaterní a ledvinný metabolismus (podle toho jakou hlavní cestou je daný lék eliminován), případně s tím ještě související celkový tělesný obsah vody nebo obsah sérových bílkovin. Z klinicky relevantních situací se s takovými změnami setkáváme při různých chorobách, abnormálním výživovém stavu, v těhotenství, ve stáří a při užívání určitých jiných léků. Zvláštní pozornost by měl lékař věnovat právě lékovým interakcím. Některé interakce jsou lékařům velmi dobře známy. Pokud však interakce neznáme, je lepší kombinovat léky, které se vzájemně neovlivňují. Ne vždy je to ale možné. V případě, že potřebujeme kombinovat léky, z nichž jeden zkra‑ cuje t1/2 druhého (například karbamazepin zkracuje t1/2 celé řady ASM), můžeme situaci vyřešit zvýšením dávky (či přidáním další dávky) a při titraci můžeme postupovat rychleji. Analogicky pokud jeden lék prodlu‑ žuje t1/2 druhého, je dávku třeba snížit, titrovat pomaleji a lék je možné podávat v menším počtu denní dávek. Například VPA prodlužuje t1/2 LTG (z původních průměrných 24 hodin až na 60 hodin), proto se při titraci LTG jako přídatného léku k terapii VPA používá pomalejší titrační schéma a LTG je doporučené podávat jen v jedné denní dávce (Thompson et al., 2008). Při výběru optimálního léčiva se z hlediska eliminačního poločasu nabízí otázka, zda je obecně výhodnější používat v léčbě léky s delším či kratším poločasem. Na to může být celá řada odpovědí v závislosti na úhlu pohledu. Pokud vezmeme v úvahu možnost dekompenzace onemocnění, budou optimální léky s dlouhým t1/2 (nad 20 hodin). Riziko akutní hospi‑ talizace z důvodu epilepsie (či jiného než epilepsie, jako např. traumata) je
www.praktickelekarenstvi.cz e9 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Eliminační poločas není jen farmakologický profil u pacientů užívající ASM s dlouhým t1/2 významně nižší než u pacientů užívajících ASM s krátkým t1/2, jak ukazuje retrospektivní analýza zahrnující 4 984 pacientů (Cramer et al., 2019). Léky s dlouhým t1/2 a tedy dávko‑ váním 1× denně tak vedou u pacientů k lepší adherenci, nižší fluktuaci hladin, nižšímu výskytu průlomových záchvatů, větší kapacitě „odpustit“ pacientovi vynechanou dávku, nižšímu počtu hospitalizací a lepší kvali‑ tě života (Gidal et al., 2021). Názorně tyto výhody ilustruje další recentní studie, zabývající se pacienty s nedostatečně kompenzovanou epilepsií, která je dána nízkou adherencí k léčbě. U těchto nemocných se kompen‑ zace epilepsie zlepší, když přejdou z preparátu užívaného vícekrát denně na lék užívaný pouze jedenkrát denně (Kim et al., 2021). Mezi moderní ASM s dlouhým poločasem podávané standardně jednou denně řadíme především PER, eslikarbazepin (ESL) a ER formy některých ASM. Dále lze jednou denně efektivně podávat i ZNS a LTG. Jak již bylo zmíněno, TPM, PHT a ETX mají sice taktéž dlouhý poločas, ale podáváme je rozděleně ve dvou denních dávkách. Velmi dlouhý poločas má i fenobarbital (PB), nicméně jej v léčbě využíváme výjimečně. Při výběru ASM je však třeba vždy dodržovat indikační kritéria (např. PER je schválen jen jako přídatná léčba). Léky s dlouhým t1/2 mají i své nevýhody. Jedná se především o delší trvání titrace (a dobu dosažení rovnovážné plazmatické hladiny), a proto se nehodí k řešení urgentních situací. Ve všech ostatních případech však nabízí proti ASM s krátkým poločasem klinicky relevantní výhody. Na závěr uvádíme názornou kazuistiku Jedná se o 63letou ženu s farmakorezistentní epilepsií spánkového lalo‑ ku vpravo od 6 let věku. Trpěla frekventními fokálními záchvaty s poruchou vědomí (focal onset impaired awareness seizures – FIAS) v počtu 10/měsíc a fokálními záchvaty přecházejícími do bilaterálních tonicko‑klonických (focal to bilateral tonic‑clonic seizures – FBTCS) v počtu 2/měsíc. V záchva‑ tech se často poranila (fraktury, popáleniny). Léčena byla LEV (3 000 mg/ den) a ESL (400 mg/den – vyšší dávky netolerovala). V předchozím ob‑ dobí vyzkoušela celou řadu antiepileptik (CBZ, LTG, PHT, PB, klonazepam, lakosamid). Pro vysokou frekvenci záchvatů byl do terapie zaveden PER, postupně titrovaný do 8 mg/den. FBTCS vymizely zcela a frekvence FIAS klesla o 80 %. Po došetření byla pacientka zhodnocena jako vhodná kandi‑ dátka chirurgické léčby epilepsie a podstoupila anteromediální temporální resekci vpravo. Histologicky se jednalo o hipokampální sklerózu typ I (dle klasifikace ILAE 2013). Medikace byla ponechána beze změn. Pooperačně byla 8 měsíců bez záchvatů. Následně se u pacientky objevily tři FBTCS během jedné noci. Zpětně bylo zjištěno, že si pacientka cíleně vysadila PER, aniž by se poradila s ošetřujícím lékařem. Chtěla vyzkoušet, zda by bylo možné lék vysadit, když už je 8 měsíců bez záchvatů. Záchvaty se u ní objevily 72–80 hodin po vysazení PER. Po znovuzavedení PER do léč‑ by je pacientka plně kompenzována (nyní 4,5 let od operace). Pokračuje v léčbě kombinací LEV (3000 mg/den) a PER (8 mg/den), ESL byl následně vysazen. Při noncompliance pacientky došlo, díky dlouhému eliminačnímu poločasu, k recidivě záchvatů po více než 72 hodinách po vysazení léku. Tento případ prakticky ilustruje, jak dlouho po vysazení přetrvává léčivo s dlouhým t1/2 v terapeutických hladinách. Takto může zabránit recidivě záchvatů při náhodném (neúmyslném) vynechání i několika dávek léku za sebou. Z klinického hlediska je eliminační poločas velmi důležitý údaj, který by měl být brán v potaz při volbě léku. Léčiva s dlouhým poločasem nabízejí velmi důležitou stabilitu plazmatických hladin. U těchto léků trvá delší do‑
www.praktickelekarenstvi.cz e10 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Eliminační poločas není jen farmakologický profil bu, než je této stability dosaženo. Proto se nehodí pro situace vyžadující rychlou titraci léčiva. Nicméně dlouhý poločas a stabilita plazmatických hladin přináší celou řadu výhod. Především umožňuje podávání léku v jed‑ né denní dávce a vede tak u pacientů k lepší adherenci a nižší pravděpo‑ dobnosti průlomového záchvatu, při vynechání dávky. Proto mohou být léky s velmi dlouhým eliminačním poločasem optimálními ASM, nejenom u pacientů s problematičtější adherencí k léčbě. Při rozhodování o léčbě bychom tedy měli zařadit i úvahu, zda bude pro pacienta přínosnější rychlá titrace a nástup účinku ASM s krátkým poločasem, anebo pro něj bude výhodné „počkat“ si na stabilní hladinu ASM s dlouhým poločasem s be‑ nefitem vyšší stability koncentrace a nižšího rizika průlomových záchvatů. LITERATURA 1. Aícua‑Rapún I, André P, Rossetti AO, et al. Therapeutic Drug Monitoring of Newer An‑ tiepileptic Drugs: A Randomized Trial for Dosage Adjustment. Ann Neurol. 2020;87(1): 22-29. doi: 10.1002/ana.25641. 2. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther. 2001;23(8):1296-310. doi: 10.1016/s01492918(01)80109-0. 3. Cramer JA, Glassman M, Rienzi V. The relationship between poor medication compli‑ ance and seizures. Epilepsy Behav. 2002;3(4):338-342. doi: 10.1016/s1525-5050(02)00037-9. 4. Dooley JM, Camfield PR, Camfield CS, et al. Once‑daily ethosuximide in the treatment of absence epilepsy. Pediatr Neurol. 1990;6(1):38-9. doi: 10.1016/0887-8994(90)90076-d. 5. Gidal BE, Ferry J, Reyderman L, et al. Use of extended‑release and immediate‑release anti‑seizure medications with a long half‑life to improve adherence in epilepsy: a guide for clinicians. Epilepsy Behav. 2021;120:107993. doi: 10.1016/j.yebeh.2021.107993 6. Kim SH, Lee H, Kim DW. Switching antiepileptic drugs to once‑daily dosing regimens in epilepsy patients. Acta Neurol Scand. 2021 Jan;143(1):51-55. doi: 10.1111/ane.13333. 7. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000;342(5):3149. doi: 10.1056/NEJM200002033420503. 8. Patsalos PN. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics. Phar‑ macol Ther. 2000;85(2):77-85. doi: 10.1016/s0163-7258(99)00052-2. 9. Patsalos PN, St Louis EK. The Epilepsy Prescriber’s Guide to Antiepileptic Drugs – third Edition. Cambridge University Press. 2018;19-249. doi: 10.1017/9781108669399. 10. Southwood RL, Fleming VH, Huckaby G. Concepts in clinical pharmacokinetics. 7th ed. Bethesda: American Society of Health‑System Pharmacists; 2018; 53-56 s. ISBN 9781585285914 11. Steinhoff BJ, Hübers E, Kurth C, et al. Plasma concentration and clinical effects of perampanel‑The Kork experience. Seizure. 2019;67:18-22. doi: 10.1016/j.seizure.2019. 02. 022. 12. Tompson DJ, Ali I, Oliver‑Willwong, et al. Steady‑state pharmacokinetics of lamotrigine when converting from a twice‑daily immediate‑release to a once‑daily extended‑release formulation in subjects with epilepsy (The COMPASS Study). Epilepsia. 2008;49(3):410-7. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01274.x.
www.praktickelekarenstvi.cz e11 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu MUDr. Pavlína Piťhová, Ph.D. Interní klinika UK 2. LF a FN v Motole, Praha Pacienti s diabetes mellitus 2. typu (DM2) jsou vysoce rizikoví stran výskytu makrovaskulárních komplikací a mají významně zvýšenou kardiovaskulární mortalitu oproti pacientům bez DM2. V současné době je pozornost všech upřena na schopnost dvou tříd antidiabetik (inhibitory SGLT2 a agonisté receptoru pro GLP-1) redukovat výskyt těchto komplikací. Poněkud se pozapomnělo, že už mnoho let používaný pioglitazon dokáže zpomalit aterosklerotický proces a snižovat výskyt kardiovaskulárních příhod podobným způsobem. Pioglitazon je potentním inzulinovým senzitizérem, dokáže dlouhodobě udržet zlepšení metabolické kompenzace a je schopen ovlivnit řadu komponentů metabolického syndromu, včetně zlepšení nealkoholické steatohepatitidy. Léčba tímto preparátem je sice doprovázena některými nežádoucími účinky, ale neměli bychom na možnost jeho použití u pacientů s DM2 zapomínat. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu, inzulinová rezistence, inzulinové senzitizéry, pioglitazon. The role of pioglitazon in modern treatment of type 2 diabetes Type 2 diabetes patients are at high risk for macrovascular complications and suffer from very high cardiovascular mortality. Recent trials have demonstrated that agents in two antidiabetic classes (SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists) are able to reduce cardiovascular complications in diabetics. People have forgotten that very similar evidence is available also in an older preparation – pioglitazone, which can KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY: MUDr. Pavlína Piťhová, Ph.D., Pavlina.Pithova@fnmotol.cz Interní klinika UK 2. LF a FN v Motole V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 Převzato z: Med. praxi 2022;19(4):279-283 Článek přijat redakcí: 1. 2. 2022 Článek přijat k publikaci: 3. 5. 2022
www.praktickelekarenstvi.cz e12 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu retard the atherosclerotic process and reduce cardiovascular events. Pioglitazone is an insulin sensitizer, that causes durable improvement of metabolic control and improves multiple components of metabolic syndrome including non-alcoholic fatty liver disease. Treatment with pioglitazone is accompanied by some adverse effects but is still usable in the treatment schema in type 2 diabetic patients. Key words: type 2 diabetes, insulin resistence, insulin sensitizers, pioglitazone. Úvod Diabetes mellitus 2. typu (DM2) je kardiometabolické onemocnění, jehož důsledky postihují mikro- i makrocirkulaci (1, 2). Zatímco postižení mikrovaskulární (retinopatie, neuropatie a nefropatie) je spojeno s dlouho‑ dobou expozicí hyperglykemii a její redukce snižuje i výskyt tohoto typu komplikací (3), je hyperglykemie chabějším rizikovým faktorem makrovas‑ kulárních komplikací (infarkt myokardu, mozková cévní příhoda aj.), které však představují zvýšenémortalitní riziko pro pacienty s DM2 (4). Pioglitazon je jedním z preparátů, které dokáží výskyt tohoto typu komplikací ovlivnit. Mechanismus účinku Pioglitazon (obr. 1) je inzulinovým senzitizérem ze skupiny thiazolidin‑ dionů, zvyšujícím citlivost tkání k účinku endogenního inzulinu, což vede k poklesu plazmatické hladiny glukózy. Thiazolidindiony jsou vysoce selektivními a potentními agonisty PPAR (peroxisome proliferator‑activated receptor), lokalizovaných na jádře buněk. PPAR receptory se nacházejí v různých tkáních, vyskytují se v různých izo‑ typech, každý se specifickým vzorcem exprese a specifickou funkcí (obr. 2). Byly identifikovány tři hlavní izotypech receptorů PPAR skupiny – alfa (α), beta/delta (β/δ) a gamma (γ). PPARa ovlivňuje oxidaci tuků, je vysoce exprimován ve tkáních, metabolizujících mastné kyseliny – játra, srdce, ledviny a střevní sliznice. Je rovněž receptorem pro fibrátová hypolipide‑ mika. PPARγ je jaderný receptor zapojený v lipidovém a sacharidovém metabolismu. PPARγ jsou exprimovány ve velkémmnožství v tukové tkáni, tlustém střevě a hematopoetických buňkách, ve střednímmnožství v led‑ vinách, játrech a tenkém střevě a v malých množstvích v kosterním svalu (tj. především ve tkáních klíčových pro účinek inzulinu). PPARβ/δ nejsou tkáňově specifické. Ovlivňují celou řadu procesů, např. proces apoptózy, proliferace a diferenciace kožních keratinocytů, ale modulují také rozvoj aterosklerózy a mají vztah k některým nádorovým onemocněním. Jsou rovněž spojeny s účinky v lipidovém metabolismu, jejich stimulace vede např. ke zvýšení hladiny HDL‑cholesterolu. Thiazolidindiony mají vysokou vazebnou afinitu k PPARγ. Po navázání thiazolidindionu na PPAR se vytvoří makromolekulární komplex s recep‑ Obr. 1. Pioglitazon pioglitazon
www.praktickelekarenstvi.cz e13 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu torem pro kyselinu retinovou. Interakce je schopna vyvolat vazbu PPAR na specifické sekvence DNA (tzv. thiazolidin‑responzivní geny). Celý děj ústí ve zvýšení aktivity transkripce genů účastnících se diferenciace adipocytů a tukového metabolismu. Thiazolidindiony způsobují diferen‑ ciaci tukové tkáně a dozrávání adipocytů, které se stávají více inzulin‑ senzitivními a uvolňují do oběhu méně volných mastných kyselin, více adiponektinu a méně TNF‑α, resistinu a leptinu (tj. substancí, které mají vliv na inzulinovou rezistenci, a i dysfunkci endotelu). To vede ke zlepšení vychytávání glukózy v kosterním svalu, potlačení jaterní produkce glukó‑ zy a zvýšení ukládání tuků v tukové tkáni. Vede sice ke zvýšení tělesné hmotnosti, ale dochází k příznivé redistribuci tukové tkáně z viscerální do podkožní oblasti (6, 7). PPARγ receptor moduluje rovněž expresi genů, které produkují klíčové proteiny zapojené v regulaci produkce glukózy játry a vychytávání a skla‑ dování glukózy (přenašeč GLUT4). Pioglitazon tedy dokáže dlouhodobě udržet zlepšení metabolické kompenzace (8). Třebaže thiazolidindiony nemodulují přímo sekreci inzulinu B – buň‑ kami, zlepšením inzulinové rezistence (a rovněž stimulací receptorů PPARγ, přítomných v pankreatu) může dojít k obnově potlačené regulace uvol‑ ňování inzulinu a může tak být zajištěna odpověď ostrůvků na vnější pod‑ Obr. 2. Pleiotropní účinky receptorů rodiny PPAR (adaptováno podle 5) ligand receptor účinek leukotrieny fibráty reverzní transport cholesterolu účinek na cévní stěnu oxidace tuků diferenciace/ redistribuce tukové tkáně metabolismus glukózy prostaglandiny thiazolidindiony mastné kyseliny HDLchol. PPARα PPARγ PPARσ/β
www.praktickelekarenstvi.cz e14 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu něty (6). Thiazolidindiony mají rovněž významný anti‑apoptotický efekt na B‑buňky, který je vysvětlován přímou aktivací PPAR receptorů a nepřímo potlačením lipotoxicity. Tento efekt se může například projevit i snížením progrese prediabetické poruchy do manifestního DM2, jak bylo například prokázáno ve studii ACT NOW (9). Další studie prokazují celou řadu účinků thiazolidindionů, především jejich vliv na zánět, aterosklerózu, kontrolu buněčného cyklu, apoptózu a karcinogenezi. Některé účinky pioglitazonu jsou zřejmě zprostředkovány i částečnou aktivací PPARα receptorů (zatímco rosiglitazon byl čistý agonista PPARγ, dokáže pioglitazon částečně aktivovat I PPARα). Pioglitazon tedy snižuje hladinu volných mastných kyselin i triglyceridů, zvyšuje hladinu HDLcholesterolu a snižuje zastoupení malých denzních LDL částic. Pioglitazon tedy významně ovlivňuje hlavní složky diabetické dyslipidemie (7, 10). Pioglitazon rovněž mírně snižuje krevní tlak a zlepšuje funkci endotelu. Protizánětlivé účinky jsou spojeny s poklesem hladin řady ukazatelů zánětu, včetně C‑reaktivního proteinu, matrixové metaloproteinázy 9, inhibitorů aktivátoru plazminogenu a zvýšení produkce adiponektinu. Pioglitazon rovněž příznivě ovlivňuje průběh nealkoholické jaterní steatózy. Snižuje albuminurii, ochraňuje podocyty renálních glomerulů, a také chrání buň‑ ky hypoxického myokardu před reperfuzním poškozením (6, 7). Lze tedy shrnout, že pioglitazon je schopen příznivě ovlivnit řadu složek metabo‑ lického syndromu, což je v oblasti antidiabetických preparátů naprosto unikátní vlastnost (účinky pioglitazonu viz tab. 1). Tab. 1. Benefit x riziko léčby glitazony (adaptováno podle 6) Benefity: Rizika: zlepšení glykemické kontroly (dlouhodobé stabilní ↓ HbA1c) minimální riziko hypoglykemie ↓ inzulinové rezistence/ ↓ hladiny inzulinu ↓ viscerálního tuku (redistribuce) dozrávání adipocytů se ↓ produkcí prozánětlivých cytokinů zlepšení funkce pankreatických B-buněk (a jejich ochrana před zánikem) zlepšení endoteliální dysfunkce/regrese IMT ↓ obsahu tuku v játrech (ovlivnění NASH) indukce ovulace u PCOS léčba neoplázií zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů (↓ TG, ↓ krevního tlaku, ↓ zánětu, ↓ HDL chol) ↓ výskytu KV příhod u vysoce rizikových pacientů hepatotoxicita/možnost jaterního selhání ↑ tělesné hmotnosti/ ↑ celkového obsahu tuku v těle/ ↑ subkutánního tuku (ale ↑ viscerální tuku a ektopického tuku v játrech a svalové tkáni) otok/ retence tekutin /riziko vzniku plicního edému ↑ hladin Lp(a)
www.praktickelekarenstvi.cz e15 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu Klinický účinek pioglitazonu se tedy projeví snížením glykemie (ovšem v rámci normálních hodnot, nevede ke vzniku hypoglykemie, přičemž efekt na snížení hodnot glykemie je pozvolný a projeví se až zhruba za 6–8 týdnů), snížením inzulinemie nalačno i postprandiálně, snížením kon‑ centrace volných mastných kyselin a cirkulujících triglyceridů a zvýšením koncentrace HDL cholesterolu. Indikace a podávání Tablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Začíná se obvykle dávkou 15–30 mg, v případě potřeby lze dávku na‑ výšit na 45 mg/den. Ze zažívacího traktu se rychle a téměř úplně vstřebává do krve a z 99 % se váže na plazmatické bílkoviny. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo asi za 2 hodiny po podání, zvyšuje se v závislosti na velikosti podané látky. Příjem potravy sice mírně zpomaluje rychlost absorpce, ale neovlivňuje celkové množství vstřebané látky. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích metabolitů. Rovnovážný stav je dosažen po 4–7 dnech podávání léku. Navázané na transportní bílkoviny se účinné látky dostávají ke svému cíli, dovnitř buněk, k jadernému recep‑ toru. Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických metylénových skupin, k čemuž dochází převážně na cytochromu P450 2C8 a částečně i na jeho jiných izoformách. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní; pioglitazon a metabolit M‑III mají stejnou účinnost, metabolit M‑IV je asi 3× účinnější než pioglitazon a účinek M‑II je jen minimální. Pioglitazon a jeho metabolity se vylučují stolicí (55 %) a močí (45 %). Průměrná hodnota poločasu eliminace nezmě‑ něného pioglitazonu je 5–6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16–23 hodin. Farmakokinetika pioglitazonu není významněji změněna u osob nad 65 let věku ani u osob s poruchou funkce ledvin a jater. Absolutní biologická dostupnost je přes 80 % (11). Pioglitazon je indikován jako léčivý přípravek druhé nebo třetí volby k léčbě DM2, a to v monoterapii u pacientů se zjevnou inzulinovou rezis‑ tencí, kde nelze použít metformin z důvodu intolerance nebo kontraindi‑ kace, v kombinaci s metforminem, pokud nedosahujeme cílových hodnot metabolické kompenzace, v kombinaci se sulfonylureou, pokud nelze použít metformin nebo v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou. Je možné ho použít i v kombinaci s inzulinem. Update doporučení Americké diabetologické asociace z roku 2022 dokonce řadí použití pioglitazonu u pacientů s vysokým rizikem srdečně ‑cévních onemocnění na třetí místo za metformin a komplex glitazonů a agonistů GLP-1 receptorů (32). Ovlivnění aterosklerózy a kardiovaskulárních příhod Pozitivní vliv pioglitazonu na rizikové faktory – hypertenzi, dyslipide‑ mii, inzulinovou rezistenci, NASH, viscerální tukovou tkáň a endotel se projevil i v celé řadě klinických studií. Pioglitazon omezil progresi aterosklerotických změn na společné karotické tepně (hodnocené jako nárůst tloušťky intimy‑medie) (12, 13, studie PERISCOP -14), navodil re‑ gresi koronární aterosklerózy, snížil riziko restenózy ve stentu po přímé intervenci v oblasti koronárních tepen (15, 16), dokonce i oddálil rozvoj ischemické choroby dolních končetin (studie BARI 2 D –17, subanalýza studie PROactive – 18). Ve studii PERISCOPE bylo zahrnuto 543 pacientů, u kterých byl recentně provedeno intrakoronární ultrazvukové vyšetření a byli randomizováni k léčbě pioglitazonem nebo glimepiridem v nejvyšší dávce, kterou to‑
www.praktickelekarenstvi.cz e16 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu lerovali. Po 18 měsících bylo vyšetření zopakováno a byla hodnocena změna objemu ateromových plátů. Zatímco ve skupině léčené piog‑ litazonem byla pozorována mírná redukce jejich objemu, ve skupině léčené glimepiridem naopak nárůst (14). Do studie Chicago bylo zahrnuto 462 pacientů s DM2 na standartní léčbě, u kterých byla pomocí ultrazvukového vyšetření měřena inti‑ momediální tloušťka (IMT) na společné karotické tepně (1 vyšetřující, automatický detekční systém). Pacientům byl po dobu 72 týdnů při‑ dán do medikace pioglitazon nebo glimepirid. U pacientů léčených pioglitazonem byl pozorován menší nárůst hodnoty IMT (12). Studie PROactive sledovala léčbu pioglitazonem proti placebu po dobu 3 let u 5 000 pacientů s DM2 v sekundární prevenci. Za tuto dobu došlo ke snížení celkové mortality, výskytu nefatálních infarktů myokardu a cévních mozkových příhod o 16 % (19), přičemž u jedinců s předchozím infarktem myokardu (IM) bylo riziko následného IM re‑ dukováno o 28 % (20) a u osob s předchozí cévní mozkovou příhodou (CMP) bylo riziko následné CMP redukováno o 47 % (21). Studie IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke) byla iniciována právě na podkladě výsledků studie PROactive. Tato studie testovala hypotézu, zda léčba pioglitazonem dokáže u osob po recentně pro‑ běhlé tranzitorní ischemické atace (TIA) nebo CMP snížit výskyt IM a CMP u pacientů s klinicky zřejmou inzulinovou rezistencí, ale bez manifestního DM2. Přes 3 800 osob bylo sledováno 5 let a za tuto dobu došlo v léčené skupině k 24% redukci rekurence CMP, k 29% redukci výskytu akutního koronárního syndromu, a dokonce i k re‑ dukci rozvoje DM2 (HR 0,48) proti skupině kontrolní. Pacienti však byli současně léčeni i statiny a antiagregační léčbou, šlo tedy o komplexní sekundárně‑preventivní intervenci. Pioglitazon v této skupině tedy dokázal významným způsobem ovlivnit „reziduální riziko“ (22). Studie TOSCA‑IT zahrnula 3 tisíce pacientů s DM2 s nedobrou metabo‑ lickou kompenzací na monoterapii metforminem, v primární prevenci, bez manifestní KV choroby, kteří byli randomizováni k léčbě pioglita‑ zonem nebo sulfonylureovým preparátem. Po dobu 5 let sledování nedošlo ke statisticky významnému rozdílu ve výskytu primárního složeného cíle (celkové mortality, nefatálního IM, CMP či urgentní revaskularizace), ve skupině léčené pioglitazonem byl zaznamenán jen nižší výskyt periferních cévních příhod a nižší výskyt hypoglyke‑ mických epizod (23). Kromě randomizovaných studií se možnému KV benefitu při léčbě pioglitazonem věnovala i celá řada observačních „real‑world“ studií – například analýza 91 500 pacientů z UK Research General Database (GPRD), sledovaných 7 let, demonstrovala pokles celkové mortality o 39 % u diabetiků léčených metforminem (24) a po přidání pioglita‑ zonu jako druhého antidiabetického léku došlo k dalšímu 29 % po‑ hledu celkové mortality (25). A také další retrospektivní studie z britské databáze Clinical Practice Research Datalink (CPRD) zjistila u diabetiků léčených pioglitazonem signifikantní pokles výskytu CMP (HR 0,63) v porovnání s léčbou jinými antidiabetiky (26). Z několika retrospektivních studií se objevují data a snížení poklesu kognitivního deficitu u pacientů s DM2 při léčbě pioglitazonem (27). Nežádoucí účinky Mezi nejčastější a rovněž nejobávanější nežádoucí účinky pioglitazonu patří retence tekutin s rizikem srdečního selhání. Retence tekutin je
www.praktickelekarenstvi.cz e17 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu zapříčiněna periferní vazodilatací a retencí natria, riziko otoků je závislé na dávce a zvyšuje se v kombinační léčbě s inzulinem nebo deriváty sulfonylurey, naopak současná kombinační léčba s glifloziny výskyt otoků snižuje (28). Otoky bývají většinou mírné. Pioglitazon nemá vliv na zhoršení systolické funkce levé komory srdeční, ba dokonce dokáže diastolickou dysfunkci lehce zlepšit. Nicméně u pacientů s manifestním srdečním selháním může dojít k jeho zhoršení (2). Během léčby pioglitazonem dochází k mírnému nárůstu tělesné hmotnosti, obvykle kolem 2–3 kg/rok. Nárůst hmotnosti je dán jednak retencí tekutin, jednak redistribucí tukové tkáně z viscerální oblasti do podkoží. Adipocyty podkožní tukové tkáně posléze akumulují volné mastné kyseliny, místo aby se ukládaly do jater, svalů a viscerální tukové tkáně, takže vlastně tento efekt lze považovat spíše za benefit (2). Aktivací receptorů PPARγ v kostní dřeni způsobí pioglitazon diferen‑ ciaci kmenové mesenchymální buňky směrem k adipocytu místo k osteoblastu. To má za následek snížení kostní novotvorby a pokles kostní denzity se zvýšením rizika osteoporotických kostních fraktur, především u postmenopauzálních žen (29). Při hodnocení údajů z klinických studií s pioglitazonem bylo zjištěno, že celkově se ve všech studiích vyskytly u žen fraktury s incidencí 19 na 1 000 paci‑ entů léčených 1 rok (proti 11,4 u srovnávaných preparátů). Zjištění zvýšeného rizika kostních fraktur u žen léčených pioglitazonem není důvodem k nutnosti změny léčby, je však nutné na možné riziko pamatovat a dbát na kontrolu a zajištění dobrého stavu kostní tkáně pacientek (30). Riziko poruchy funkce jater není při léčbě pioglitazonem vysoké, nicméně u pacientů se vstupní hodnotou ALT ≥ 2,5násobek normy bychom měli být obezřetní. Na druhou stranu pioglitazon pozitivně ovlivňuje obsah tuku v jaterní tkáni (19). Ve studii PROactive bylo zaznamenáno nesignifikantní zvýšení počtu jedinců, kteří v průběhu studie onemocněli karcinomem močového měchýře (19). Následná prospektivní desetiletá klinická hodnocení té‑ měř 200 tisíc pacientů s DM2, léčených pioglitazonem toto nepotvrdila (31), stejným způsobem vyzněly i následné analýzy velkých prospek‑ tivních studií IRIS a TOSCA‑IT. Naopak některé observační studie toto mírně zvýšené riziko zaznamenaly, a to zejména v evropské populaci a při dlouhodobé léčbě s kumulativní dávkou nad 28 000 mg piogli‑ tazonu (31). V důsledku zlepšení citlivosti tkání na inzulín může vést léčba pioglita‑ zonem k obnovení ovulace a otěhotnění u pacientek se syndromem polycystických ovarií. Kontraindikace léčby pioglitazonem Vzhledem k výskytu nežádoucích účinků je pioglitazon kontraindikován jednak u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou nebo pomocnou látku, se srdečním selháním manifestním nebo v anamnéze, s poruchou funk‑ ce jater, s diabetickou ketoacidózou, s karcinomem močového měchýře v současnosti léčeným nebo v anamnéze a u pacientů s makroskopickou hematurií, jejíž příčina nebyla objasněna. Nesmí se podávat rovněž těhot‑ ným a kojícím ženám (11). Závěr Ačkoliv máme v poslední době k dispozici řadu moderních preparátů s prokázanými benefitními účinky na kardiovaskulární mortalitu a morbi‑
www.praktickelekarenstvi.cz e18 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Postavení pioglitazonu v moderní léčbě diabetes mellitus 2. typu ditu u pacientů s DM2 a tyto přípravky jsou v rámci doporučení tlačeny na přední místa v léčbě, nelze zapomínat i na lety prověřený pioglitazon, který má k dispozici rovněž data o příznivém ovlivnění kardiovaskulárních komplikací, ale také disponuje daty o příznivém ovlivnění jednotlivých složek metabolického syndromu, což tento efekt pochopitelně umocňu‑ je. Nelze rovněž podceňovat jeho vliv na zlepšení inzulínové rezistence, ochranný vliv na endotel a B‑buňky. Navíc je pioglitazon nyní dostupný i ve formě generických preparátů, což dále léčbu zlevňuje. V neposlední řadě byla zmírněna i preskripční omezení, která nyní neobsahují hranici HbA1c, doporučenou k zahájení léčby. LITERATURA 1. LowWang CC, Hess CN, Hiatt WR, et al. Clinical update: cardiovascular disease in diabetes mellitus: atherosclerotic cardiovascular disease and heart failure in type 2 diabetes melli‑ tus – mechanisms, management, and clinical considerations. Circulation 2016;133:2459-2502. 2. DeFronzo RA. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the mi‑ ssing links: the Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia. 2010;53:1270-1287. 3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood‑glucose control with sul‑ phonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853. 4. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational stu‑ dy. BMJ. 2000;321:405-412. 5. Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes. Diabetes. 1996 Dec;45(12):1661-9. doi: 10.2337/diab.45. 12. 1661. 6. DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul‑Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost‑ ‑effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019;16:133-143. 7. Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA, et al.; GLAI Study Investigators. A comparison of li‑ pid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabe‑ tes and dyslipidemia. Diabetes Care. 2005;28:1547-1554. 8. Alam F, Islam MA, Mohamed M, et al. Efficacy and Safety of Pioglitazone Monotherapy in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta‑Analysis of Randomised Con‑ trolled Trials. Sci Rep. 2019;9:5389. 9. DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, et al. Pioglitazone for diabetes prevention in im‑ paired glucose tolerance. New Engl J Med. 2011;364:1104-1115. 10. Deeg MA, Buse JB, Goldberg RB, et al.; GLAI Study Investigators. Pioglitazone and rosi‑ glitazone have different effects on serum lipoprotein particle concentrations and sizes in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care. 2007;30:2458-2464. 11. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product‑information/pioglitazone‑actavis ‑epar‑product‑information_cs.pdf 12. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with gli‑ mepiride on carotid intima‑media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA. 2006;296:2572-2581. 13. Koshiyama H, Shimono D, Kuwamura N, et al. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Me‑ tab. 2001;86:3452-3456. 14. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on pro‑ gression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE ran‑ domized controlled trial. JAMA. 2008;299:1561-1573. 15. Nishio K, Sakurai M, Kusuyama T, et al. A randomized comparison of pioglitazone to inhibit restenosis after coronary stenting in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:101-106. 16. Patel D, Walitt B, Lindsay J, Wilensky RL. Role of pioglitazone in the prevention of res‑ tenosis and need for revascularization after bare‑metal stent implantation: a meta‑analy‑ sis. J Am Coll Cardiol Intv. 2011;4:353-360. 17. Althouse AD, Abbott JD, Sutton‑Tyrrell K, et al. Favorable effects of insulin sensitizers per‑ tinent to peripheral arterial disease in type 2 diabetes: results from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Diabetes Care. 2013;36:3269-3275. 18. Dormandy JA, Betteridge DJ, Schernthaner G, et al. PROactive investigators. Impact of peripheral arterial disease in patients with diabetes – results from PROactive (PROactive 11). Atherosclerosis. 2009;202:272-281. 19. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitazone clinical trial in macrovascular events): a randomized controlled trial. Lancet. 2005;366:12791289. 20. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, et al. The effect of pioglitazone on recurrent
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=